Острые миелоидные лейкозы клинические рекомендации

Введение – Определение Острого Миелоидного Лейкоза

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой группу клональных гемопоэтических заболеваний, характеризующихся злокачественной трансформацией и неконтролируемой пролиферацией незрелых миелоидных клеток в костном мозге и периферической крови. Это приводит к нарушению нормального кроветворения и развитию различных клинических проявлений.

Этиология и Патогенез

В основе ОМЛ лежит возникновение генетических мутаций в клетках-предшественниках гемопоэза. Эти мутации затрагивают гены, контролирующие клеточный цикл, дифференцировку и апоптоз, что приводит к блокаде созревания миелоидных клеток на ранних стадиях и их неограниченному размножению.

Хотя в большинстве случаев точная причина возникновения ОМЛ остается неясной, выделяют ряд факторов риска, повышающих вероятность развития заболевания. К ним относятся воздействие ионизирующей радиации, химиотерапия и лучевая терапия, применяемые для лечения других онкологических заболеваний, а также курение и контакт с некоторыми химическими веществами, например, бензолом. Вторичные ОМЛ, развивающиеся после предшествующей терапии, часто связаны с определенными цитогенетическими аномалиями, такими как делеции или моносомии хромосом 5 и 7.

Эпидемиология

ОМЛ является относительно редким заболеванием, но его заболеваемость возрастает с возрастом. В среднем, регистрируется 3-5 случаев ОМЛ на 100 000 населения в год. Значительное увеличение заболеваемости наблюдается у людей старше 60 лет, достигая 12-13 случаев на 100 000 населения в возрастной группе старше 80 лет. Медианный возраст пациентов на момент диагностики составляет около 65 лет.

В России медианный возраст диагностики ОМЛ несколько ниже, чем в западных странах, что может быть связано как с особенностями диагностики, так и с демографическими факторами. Заболеваемость ОМЛ в России, по данным регистрационных исследований, составляет около 1.32 случая на 100 000 взрослого населения.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) острый миелоидный лейкоз кодируется рубрикой C92.0. Также выделяют другие подтипы и связанные состояния:

• C92.0 - Острый миелоидный лейкоз
• C92.3 - Миелоидная саркома
• C92.5 - Острый миеломоноцитарный лейкоз
• С92.6 - Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией
• C92.7 - Другой миелоидный лейкоз
• С92.8 - Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией
• C92.9 - Миелоидный лейкоз неуточненный
• С93.0 - Острый моноцитарный лейкоз
• С94.0 - Острая эритремия и эритролейкоз
• С94.2 - Острый мегакариобластный лейкоз
• С94.7 - Другой уточненный лейкоз
• С95.0 - Острый лейкоз неуточненного клеточного типа

Классификация заболевания или состояния

Современная классификация ОМЛ, разработанная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), основана на цитогенетических и молекулярно-генетических характеристиках опухолевых клеток. Классификация ВОЗ 2016 года, действующая на данный момент, выделяет следующие основные группы:

• ОМЛ с устойчивыми генетическими аномалиями: Включает подтипы ОМЛ с определенными хромосомными транслокациями и инверсиями, такими как t(8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3), t(1;22), а также ОМЛ с мутациями генов NPM1, CEBPA и RUNX1. Эти генетические аномалии имеют важное прогностическое значение и могут влиять на выбор терапии.
• ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией: Диагностируется при наличии 20% бластов и признаков миелодисплазии, включая предшествующий миелодиспластический синдром (МДС), цитогенетические аномалии, характерные для МДС, или мультилинейную дисплазию.
• Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей химиотерапией: ОМЛ, развившиеся после ранее проведенной химиотерапии или лучевой терапии по поводу других заболеваний.
• ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS): Включает варианты ОМЛ, не соответствующие вышеуказанным категориям, такие как ОМЛ с минимальной дифференцировкой, ОМЛ без созревания, ОМЛ с созреванием, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый монобластный/моноцитарный лейкоз, истинный эритроидный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый базофильный лейкоз и острый панмиелоз с миелофиброзом.
• Миелоидная саркома: Экстрамедуллярное поражение, состоящее из миелоидных бластов.
• Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна: Включают транзиторный аномальный миелопоэз и миелоидный лейкоз, связанные с синдромом Дауна.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления ОМЛ обусловлены замещением нормального костного мозга опухолевыми клетками и инфильтрацией различных органов и тканей. Симптомы могут развиваться остро или постепенно.

Основные клинические синдромы:

• Цитопенический синдром: Анемия (слабость, утомляемость, бледность), тромбоцитопения (кровоточивость, петехии, экхимозы, носовые кровотечения, кровоточивость десен), нейтропения (повышенная восприимчивость к инфекциям, лихорадка).
• Пролиферативный синдром: Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки), лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов), гиперплазия десен (особенно при моноцитарных вариантах ОМЛ), кожные инфильтраты (лейкемиды).
• Интоксикационный синдром: Слабость, потливость, потеря веса, лихорадка.
• Болевой синдром: Боли в костях и суставах.
• Неврологические проявления: Головная боль, рвота, менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц, симптомы Кернига и Брудзинского), парезы черепно-мозговых нервов (при нейролейкемии).

В анализе крови могут наблюдаться анемия, тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз, наличие бластных клеток в периферической крови.

Дифференциальная диагностика ОМЛ проводится с другими заболеваниями, сопровождающимися цитопенией или лейкоцитозом, такими как инфекционные заболевания, инфекционный мононуклеоз, бластный криз хронического миелолейкоза. Особое внимание уделяется исключению нейролейкемии и других внекостномозговых поражений.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ОМЛ основывается на комплексном обследовании, включающем:

• Сбор анамнеза и физикальное обследование: Оценка жалоб, анамнеза заболевания, выявление признаков цитопении, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, геморрагического синдрома и других клинических проявлений.
• Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами: Выявление анемии, тромбоцитопении, лейкопении или лейкоцитоза, бластных клеток в периферической крови.
• Биохимический анализ крови: Оценка функции печени, почек, электролитного баланса, уровня билирубина, креатинина, для оценки общего состояния пациента и выявления сопутствующих заболеваний.
• Коагулограмма: Оценка системы гемостаза для выявления нарушений свертывания крови.
• Миелограмма (цитологическое исследование костного мозга): Основной метод диагностики ОМЛ. Исследование аспирата костного мозга позволяет определить процент бластных клеток, клеточный состав костного мозга, признаки дисплазии. Диагноз ОМЛ устанавливается при обнаружении ≥20% бластных клеток в костном мозге или периферической крови.
• Цитохимическое исследование костного мозга: Определение активности миелопероксидазы (МПО), неспецифической эстеразы, ШИК-реакции для дифференцировки миелоидных и немиелоидных бластов.
• Иммунофенотипирование клеток костного мозга: Определение иммунофенотипа бластных клеток с помощью проточной цитометрии для идентификации клеточной линии и классификации варианта ОМЛ.
• Цитогенетическое исследование костного мозга (кариотип): Выявление хромосомных аномалий, имеющих важное прогностическое и классификационное значение.
• Молекулярно-генетическое исследование костного мозга и/или крови: Выявление мутаций генов NPM1, CEBPA, FLT3 и других генов, важных для диагностики, прогноза и выбора терапии.
• Спинномозговая пункция с цитологическим исследованием спинномозговой жидкости: Проводится для исключения нейролейкемии, особенно при моноцитарных вариантах ОМЛ и высоком лейкоцитозе.
• Инструментальные методы исследования: Рентгенография или КТ органов грудной клетки, КТ или МРТ головного мозга, УЗИ органов брюшной полости для оценки распространенности заболевания и исключения экстрамедуллярных поражений. ЭКГ и ЭхоКГ для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Лечение заболевания

Лечение ОМЛ является сложным и многоэтапным процессом, направленным на достижение полной ремиссии (ПР) и, по возможности, излечение. Основные этапы лечения включают:

• Индукционная терапия: Цель - достижение ПР путем максимального снижения опухолевой массы. Стандартным режимом индукции является схема "7+3" (цитарабин в течение 7 дней и антрациклин в течение 3 дней). В некоторых случаях, особенно при благоприятных генетических вариантах, возможно добавление гемтузумаба озогамицина.
• Консолидация ремиссии: Цель - закрепить достигнутую ПР и уничтожить минимальную остаточную болезнь (МОБ). Консолидация может включать курсы высокодозного цитарабина, химиотерапию по схеме "7+3", или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
• Поддерживающая терапия: Для некоторых вариантов ОМЛ может быть показана поддерживающая терапия, направленная на предотвращение рецидива.
• Профилактика и лечение нейролейкемии: Интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, дексаметазон) для профилактики и лечения нейролейкемии, особенно при высоком риске поражения ЦНС.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Алло-ТГСК является важным компонентом лечения ОМЛ, особенно у пациентов с высоким и промежуточным риском рецидива. Алло-ТГСК позволяет достичь долгосрочной ремиссии и излечения у значительной части пациентов.

Выбор конкретной схемы лечения зависит от возраста пациента, общего состояния, цитогенетических и молекулярно-генетических характеристик ОМЛ, группы риска и наличия сопутствующих заболеваний.

Для пациентов старшей возрастной группы или с сопутствующими заболеваниями, которым не показана интенсивная химиотерапия, могут использоваться режимы низкоинтенсивной терапии, такие как малые дозы цитарабина, азацитидин, децитабин или их комбинации с венетоклаксом.

При рецидиве или резистентных формах ОМЛ используются программы химиотерапии второй линии, включающие высокодозный цитарабин, новые антрациклины, ингибиторы FLT3 (гилтеритиниб, сорафениб) и другие препараты. Алло-ТГСК также рассматривается как метод консолидации второй ремиссии.

Медицинская реабилитация

Специфических методов медицинской реабилитации при ОМЛ не существует. Реабилитационные мероприятия направлены на восстановление после интенсивной терапии и коррекцию осложнений, таких как кардиотоксичность, нейротоксичность, гепатотоксичность и другие. Важную роль играет психологическая поддержка пациентов и членов их семей.

Профилактика Острых миелоидных лейкозов

Специфической профилактики ОМЛ не существует. Рекомендуется избегать известных факторов риска, таких как курение, контакт с бензолом, необоснованное воздействие ионизирующей радиации и химиотерапии.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ОМЛ оказывается в специализированных гематологических отделениях и центрах, имеющих лицензию на оказание данного вида помощи и располагающих необходимым оборудованием и квалифицированным персоналом.

Диагностика и лечение ОМЛ требуют мультидисциплинарного подхода с участием гематологов, химиотерапевтов, радиологов, трансфузиологов, реаниматологов и других специалистов.

Организация медицинской помощи должна соответствовать порядку оказания медицинской помощи по профилю "гематология", клиническим рекомендациям и стандартам медицинской помощи.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при ОМЛ включают:

1. Выполнение сбора жалоб, анамнеза и оценки объективного статуса у пациента с подозрением на ОМЛ или при первичном приеме пациента с ОМЛ.
2. Выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.
3. Получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и выполнение цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма).
4. Выполнение цитогенетического исследования (кариотип) аспирата костного мозга.
5. Выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического расширенного.
6. Выполнение спинномозговой пункции с выполнением цитологического исследования клеток спинномозговой жидкости, микроскопического исследования спинномозговой жидкости, подсчета клеток в счетной камере (определение цитоза) и общего (клинического) анализа спинномозговой жидкости у пациентов с подозрением на ОМЛ.
7. Выполнение рентгенографии органов грудной клетки и/или КТ органов грудной клетки и/или головного мозга у пациента с ОМЛ до начала специфической терапии.
8. Проведение индукционной терапии пациенту с впервые диагностированным ОМЛ после завершения всех диагностических мероприятий.
9. Выполнение программы консолидации ремиссии пациенту с верифицированным ОМЛ, достигшему ПР после индукционного этапа терапии.
10. Проведение консультации в трансплантационном центре в течение 3 месяцев от момента достижения ПР для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения алло-ТКМ/алло-ТГСК пациенту с верифицированным ОМЛ, достигшему ПР после индукционного этапа терапии.
11. Выполнение цитологического исследования аспирата костного мозга после окончания консолидации ремиссии пациенту, получающему терапию по поводу верифицированного ОМЛ.
12. Выполнение цитологического исследования аспирата костного мозга после завершения всей программы терапии пациенту, получающему терапию по поводу верифицированного ОМЛ.
13. Выполнение смены терапии на программу лечения резистентных форм ОМЛ пациенту с констатированным резистентным течением ОМЛ.
14. Проведение терапии по программе лечения рецидива ОМЛ пациенту с констатированным рецидивом.