Нейроэндокринные опухоли клинические рекомендации

Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, рассеянных по всему организму. Эти клетки обладают уникальной способностью синтезировать и секретировать биологически активные вещества, такие как гормоны и пептиды. В результате, НЭО могут проявляться разнообразными клиническими синдромами, обусловленными избыточной продукцией этих веществ. Встречаясь в различных органах, где присутствуют нейроэндокринные клетки, НЭО требуют комплексного подхода к диагностике и лечению.

Этиология и патогенез

Этиология нейроэндокринных опухолей до конца не изучена, однако выделяют спорадические и наследственные факторы. В небольшом проценте случаев, НЭО развиваются в рамках наследственных синдромов, таких как множественные эндокринные неоплазии (МЭН) 1, 2а и 2b типов. Эти синдромы обусловлены генетическими мутациями, приводящими к повышенной склонности к развитию опухолей в различных эндокринных органах, включая нейроэндокринную систему. В большинстве случаев, возникновение НЭО носит спорадический характер, и точные причины их развития остаются неясными. Исследования показывают рост заболеваемости НЭО в мире, но факторы, ответственные за этот рост, такие как изменения в окружающей среде, питании или воздействие лекарственных препаратов, требуют дальнейшего изучения.

Эпидемиология

В Российской Федерации на данный момент отсутствует национальная статистика по заболеваемости нейроэндокринными опухолями, что затрудняет оценку эпидемиологической ситуации и разработку эффективных стратегий борьбы с этим заболеванием. В то же время, данные международного реестра SEER (США) указывают на значительное увеличение заболеваемости НЭО за последние десятилетия. Согласно данным SEER, заболеваемость НЭО составляет около 5 случаев на 100 тысяч населения. Экстраполируя эти данные на численность населения России, можно предположить, что ежегодно в стране должно регистрироваться несколько тысяч новых случаев НЭО. Наиболее часто НЭО локализуются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), преимущественно в слепой и прямой кишке, а также в бронхолегочной системе. К сожалению, часто диагностика НЭО происходит на распространенных стадиях, когда опухоль уже дала метастазы.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) нейроэндокринные опухоли кодируются в зависимости от органной локализации. Ниже представлены некоторые коды, относящиеся к НЭО различных локализаций, согласно предоставленному тексту:

• C15-C16: Злокачественные новообразования пищевода и желудка
• C17: Злокачественные новообразования тонкого кишечника
• C18-C20: Злокачественные новообразования толстой и прямой кишки
• C21: Злокачественные новообразования заднего прохода и анального канала
• C23-C24: Злокачественные новообразования желчного пузыря и желчных протоков
• C25: Злокачественные новообразования поджелудочной железы
• C34: Злокачественные новообразования бронхов и легкого
• C37: Злокачественные новообразования вилочковой железы
• C73: Злокачественные новообразования щитовидной железы
• C74: Злокачественные новообразования надпочечника
• C50: Злокачественные новообразования молочной железы
• C44: Злокачественные новообразования кожи
• C51-C57: Злокачественные новообразования женских половых органов
• C61: Злокачественные новообразования предстательной железы
• C64-C68: Злокачественные новообразования мочевыделительной системы

Классификация заболевания или состояния

Классификация нейроэндокринных опухолей является многофакторной и включает различные аспекты, такие как эмбриогенез, степень злокачественности, функциональная активность и локализация.

По эмбриогенезу (классификация Williams и Sandler):

• НЭО передней кишки (Foregut): Опухоли, происходящие из производных передней кишки, включая бронхи, желудок, поджелудочную железу и двенадцатиперстную кишку.
• НЭО средней кишки (Midgut): Опухоли, происходящие из производных средней кишки, такие как тонкая кишка, слепая кишка и червеобразный отросток.
• НЭО задней кишки (Hindgut): Опухоли, происходящие из производных задней кишки, включая ободочную и прямую кишку.

По степени злокачественности (классификация ВОЗ, 2019):

Оценка степени злокачественности (Grade, G) является ключевым прогностическим фактором для НЭО. Классификация ВОЗ (2019) для гастроэнтеропанкреатических НЭО выделяет следующие градации, основанные на митотическом индексе и индексе пролиферации Ki-67:

• НЭО G1 (высокодифференцированные, низкой степени злокачественности): Митотический индекс < 2 митозов на 2 мм², Ki-67 индекс < 3%.
• НЭО G2 (высокодифференцированные, промежуточной степени злокачественности): Митотический индекс 2-20 митозов на 2 мм², Ki-67 индекс 3-20%.
• НЭО G3 (высокодифференцированные, высокой степени злокачественности): Митотический индекс > 20 митозов на 2 мм², Ki-67 индекс > 20%.
• Нейроэндокринный рак (НЭР), низкодифференцированный: Включает мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак. Все НЭР относятся к G3, характеризуются высокой степенью злокачественности, митотическим индексом > 20 митозов на 2 мм², Ki-67 индекс > 20% и низкой степенью дифференцировки.
• Смешанные нейроэндокринные-не-нейроэндокринные неоплазии (MINEN): Опухоли, содержащие как нейроэндокринный, так и не-нейроэндокринный компонент, при этом нейроэндокринный компонент должен составлять не менее 30%.

По функциональной активности:

• Функционирующие НЭО: Опухоли, секретирующие биологически активные вещества, вызывающие специфические клинические синдромы. Примеры включают инсулиномы (секретируют инсулин), гастриномы (секретируют гастрин), глюкагономы (секретируют глюкагон), ВИПомы (секретируют вазоинтестинальный пептид) и другие.
• Нефункционирующие НЭО: Опухоли, не проявляющие явной гормональной активности. Клинические проявления в этом случае обусловлены ростом опухоли и ее локальным или метастатическим распространением.

По локализации первичной опухоли:

НЭО могут возникать практически в любом органе, но чаще встречаются в ЖКТ, легких, поджелудочной железе. Классификация также учитывает первичную локализацию опухоли, что важно для определения тактики лечения и прогноза.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления нейроэндокринных опухолей крайне разнообразны и зависят от локализации опухоли, ее функциональной активности и стадии заболевания.

Функционирующие НЭО могут проявляться специфическими синдромами, связанными с избыточной продукцией гормонов или биологически активных веществ. Наиболее известные синдромы включают:

• Карциноидный синдром: Обусловлен избыточной секрецией серотонина и других вазоактивных веществ. Характеризуется приливами крови к лицу и верхней части тела, диареей, бронхоспазмом и, в редких случаях, карциноидной болезнью сердца.
• Инсулинома: Вызывает гипогликемию из-за избыточной секреции инсулина, проявляется приступами слабости, потливости, сердцебиения, голода, в тяжелых случаях – нейрогликопенией.
• Гастринома (синдром Золлингера-Эллисона): Избыточная секреция гастрина приводит к повышенной кислотности желудочного сока, множественным и рецидивирующим язвам желудка и двенадцатиперстной кишки, диарее.
• ВИПома (синдром Вернера-Моррисона): Избыточная секреция вазоинтестинального пептида вызывает водянистую диарею, гипокалиемию, ахлоргидрию.
• Глюкагонома: Характеризуется некролитической мигрирующей эритемой, сахарным диабетом, потерей веса, стоматитом.
• Соматостатинома: Редкий синдром, проявляющийся сахарным диабетом, желчнокаменной болезнью, стеатореей, ахлоргидрией.
• Феохромоцитома/Параганглиома (ФХЦ/ПГ): Опухоли надпочечников или вненадпочечниковой локализации, секретирующие катехоламины (адреналин, норадреналин), вызывающие приступы гипертонии, головные боли, потливость, сердцебиение.

Нефункционирующие НЭО часто протекают бессимптомно на ранних стадиях. По мере роста опухоли могут возникать неспецифические симптомы, связанные с локальным ростом или метастазированием:

• Боли в животе, дискомфорт, нарушение стула (при НЭО ЖКТ).
• Кашель, одышка, кровохарканье (при НЭО легких).
• Желтуха (при НЭО желчных протоков или головки поджелудочной железы).
• Потеря веса, общая слабость, утомляемость.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика нейроэндокринных опухолей является комплексной и включает несколько этапов:

1. Анамнез и физикальное обследование: Тщательный сбор анамнеза, включая жалобы пациента, семейный анамнез, наличие синдромов МЭН, а также физикальный осмотр с оценкой общего состояния, кожных покровов, лимфатических узлов.

2. Лабораторные исследования:

• Общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма: Для оценки общего состояния пациента и выявления сопутствующих заболеваний.
• Определение биохимических маркеров НЭО: Ключевой этап диагностики. Включает определение универсальных маркеров (хромогранин А, панкреатический полипептид, нейронспецифическая енолаза) и специфических маркеров, зависящих от предполагаемого функционального синдрома (серотонин, 5-ГИУК, гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, соматостатин, метанефрины, норметанефрины, АКТГ, ПТГ, pro-BNP). Выбор маркеров зависит от клинической картины и предполагаемой локализации опухоли. Важно соблюдать правила подготовки к сдаче анализов для получения достоверных результатов.

3. Инструментальные методы диагностики:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ): Первичный метод для оценки органов брюшной полости, щитовидной и паращитовидных желез.
• Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием: Для визуализации первичной опухоли, регионарных и отдаленных метастазов, оценки распространенности процесса. КТ обычно предпочтительнее для оценки костных метастазов и детализации структуры опухоли, МРТ – для визуализации мягких тканей и печени.
• Эндоскопические методы исследования (эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, бронхоскопия, эндосонография): Для визуализации слизистой оболочки ЖКТ и бронхов, взятия биопсии для морфологической верификации. Эндосонография позволяет оценить глубину инвазии опухоли и состояние регионарных лимфоузлов.
• Сцинтиграфия рецепторов соматостатина (СТС) и ПЭТ-КТ с аналогами соматостатина (Ga-DOTA-TOC, DOTA-NOC, DOTA-TATE): Радионуклидные методы, основанные на гиперэкспрессии рецепторов соматостатина на поверхности клеток НЭО. Позволяют выявить первичную опухоль и метастазы, оценить рецепторный статус опухоли, что важно для планирования лечения аналогами соматостатина или таргетной радионуклидной терапии.
• ПЭТ-КТ с ФДГ (фтордезоксиглюкозой): Используется для диагностики низкодифференцированных НЭО, феохромоцитом, параганглиом и метастатических опухолей. ФДГ накапливается в клетках с высокой метаболической активностью, что характерно для агрессивных опухолей.
• Сцинтиграфия с I-MIBG (йодометилбензилгуанидином): Используется для диагностики феохромоцитом, параганглиом, нейробластом и некоторых карциноидов. I-MIBG является аналогом норадреналина и накапливается в адренергических тканях и опухолях.
• Биопсия опухоли: Обязательный этап для морфологической верификации диагноза, определения гистологического типа, степени дифференцировки, индекса пролиферативной активности Ki-67, экспрессии рецепторов соматостатина. Биопсия может быть выполнена эндоскопически, чрескожно под контролем УЗИ или КТ, или хирургически.
• Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала: Включает гистологическое исследование (окраска гематоксилином и эозином) и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с использованием панелей маркеров для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки (хромогранин А, синаптофизин, CD56), определения индекса Ki-67 и экспрессии рецепторов соматостатина (SSTR2, SSTR5).

4. Генетическое консультирование и тестирование: Рекомендовано пациентам с феохромоцитомами/параганглиомами и членам их семей для исключения наследственных синдромов (МЭН-2, синдром Гиппеля-Линдау).

Лечение заболевания

Лечение нейроэндокринных опухолей является мультидисциплинарным и зависит от локализации, стадии, степени дифференцировки, функциональной активности опухоли и общего состояния пациента. Основные методы лечения включают:

1. Хирургическое лечение: Основной метод радикального лечения локализованных и резектабельных НЭО. Объем операции определяется локализацией и распространенностью опухоли. Включает удаление первичной опухоли с регионарной лимфодиссекцией. В некоторых случаях возможно выполнение циторедуктивных операций при метастатических НЭО для уменьшения гормональной нагрузки и улучшения симптомов. При метастазах в печень возможно выполнение резекции печени или, в отдельных случаях, трансплантации печени. Лапароскопические подходы могут быть использованы в ряде случаев.

2. Лекарственная терапия:

• Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид): Применяются для лечения функционирующих и нефункционирующих высокодифференцированных НЭО (G1-G2) с экспрессией рецепторов соматостатина. Эффективны для контроля симптомов карциноидного синдрома и стабилизации опухолевого роста.
• Интерферон альфа: Может применяться в комбинации с аналогами соматостатина или самостоятельно при высокодифференцированных НЭО, особенно при недостаточном контроле симптомов карциноидного синдрома или отсутствии рецепторов соматостатина.
• Таргетная терапия (сунитиниб, эверолимус): Применяются при прогрессирующих высокодифференцированных НЭО, особенно поджелудочной железы, после неэффективности аналогов соматостатина или в первой линии при отсутствии рецепторов соматостатина. Сунитиниб используется только при НЭО поджелудочной железы, эверолимус – при НЭО любой локализации.
• Химиотерапия (ХТ): Применяется при высокодифференцированных НЭО G2-G3 с высокой опухолевой нагрузкой, низкой дифференцировке (НЭР), а также при метастатическом процессе. Режимы ХТ могут включать препараты платины (цисплатин, карбоплатин) в комбинации с этопозидом, а также режимы на основе темозоломида, капецитабина, оксалиплатина, иринотекана, гемцитабина. Выбор режима зависит от степени дифференцировки и распространенности опухоли.
• Радиотаргетная терапия (I-MIBG, пептидная рецепторная радионуклидная терапия - ПРРТ): I-MIBG используется для лечения феохромоцитом и параганглиом. ПРРТ с аналогами соматостатина, меченными радиоактивными изотопами (лютеций-177, иттрий-90), применяется при распространенных высокодифференцированных НЭО с экспрессией рецепторов соматостатина.
• Иммунотерапия: В настоящее время роль иммунотерапии в лечении НЭО активно изучается, но пока не является стандартом лечения, за исключением отдельных клинических ситуаций.

3. Лечение феохромоцитомы/параганглиомы: Включает предоперационную подготовку альфа- и бета-адреноблокаторами для стабилизации артериального давления и частоты сердечных сокращений. Основным методом лечения является хирургическое удаление опухоли (адреналэктомия при ФХЦ, удаление ПГ). При злокачественных ФХЦ/ПГ возможно применение химиотерапии (режим CVD), радиотаргетной терапии (I-MIBG), лучевой терапии (при костных метастазах).

4. Сопутствующая терапия: Включает противорвотную терапию, коррекцию костных осложнений, инфекционных осложнений, гепатотоксичности, кардиоваскулярных осложнений, дерматологических реакций, нутритивную поддержку, профилактику и лечение тромбоэмболических осложнений, экстравазации лекарственных препаратов, иммуноопосредованных нежелательных явлений, обезболивание.

Медицинская реабилитация

Реабилитация пациентов с нейроэндокринными опухолями проводится по общим принципам реабилитации онкологических больных, с учетом локализации первичной опухоли и проведенного лечения. Целью реабилитации является восстановление физического и психологического состояния пациента, улучшение качества жизни.

Профилактика Нейроэндокринных опухолей

Первичная профилактика нейроэндокринных опухолей не разработана в связи с неясностью этиологии спорадических НЭО. Для пациентов с наследственными синдромами (МЭН) возможно проведение генетического консультирования и пресимптоматического тестирования для раннего выявления и профилактики развития опухолей. Вторичная профилактика (раннее выявление рецидивов и метастазов) включает регулярное диспансерное наблюдение после лечения НЭО.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с нейроэндокринными опухолями в Российской Федерации осуществляется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилю "онкология" и клиническими рекомендациями. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается в центрах амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП) или первичных онкологических кабинетах/отделениях. При подозрении на НЭО пациент направляется к врачу-онкологу для консультации и обследования. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается в онкологических диспансерах или медицинских организациях, оказывающих помощь онкологическим пациентам. Тактика лечения определяется консилиумом врачей. Сроки оказания медицинской помощи регламентированы.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с нейроэндокринными опухолями включают выполнение следующих диагностических и лечебных мероприятий на определенных этапах:

1. Рентгенография и/или КТ органов грудной клетки при установлении диагноза.
2. УЗИ и/или КТ и/или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства при установлении диагноза.
3. УЗИ и/или КТ и/или МРТ органов малого таза при установлении диагноза.
4. Сцинтиграфия костей всего тела при установлении диагноза.
5. Сцинтиграфия нейроэндокринных опухолей при установлении диагноза.
6. ПЭТ-КТ всего тела и/или области головы при установлении диагноза.
7. Биопсия опухоли и/или измененных регионарных лимфоузлов и/или метастатических очагов при установлении диагноза.
8. Патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с ИГХ-исследованием Ki-67 и рецепторов соматостатина.
9. Проведение химиотерапии и/или биотерапии аналогами соматостатина и/или интерферонами и/или таргетной терапии и/или иммунотерапии и/или лучевой терапии при наличии показаний и отсутствии противопоказаний.