Нейробластома клинические рекомендации

Введение

Нейробластома – это злокачественное новообразование, возникающее из нейробластов, примитивных клеток симпатической нервной системы. Являясь наиболее распространенной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста, нейробластома представляет значимую проблему в педиатрической онкологии. Она составляет существенную долю в структуре детской онкологической заболеваемости и смертности, особенно в раннем возрасте, с пиком диагностики до 5 лет. Клиническая вариабельность течения нейробластомы, от спонтанной регрессии до агрессивного метастазирования, обуславливает необходимость дифференцированного подхода к диагностике и лечению.

Этиология и патогенез

Этиология нейробластомы до конца не изучена, однако большинство случаев носят спорадический характер. Генетическая предрасположенность, включая семейные формы и ассоциации с определенными генетическими синдромами, играет роль лишь в небольшом проценте случаев. Патогенез нейробластомы связан с нарушениями в процессе дифференцировки нейробластов, клеток-предшественников симпатической нервной системы. Ключевую роль в биологической гетерогенности и клиническом течении нейробластомы играют генетические аберрации, в том числе нарушения числа хромосом и сегментарные мутации, такие как амплификация гена MYCN и делеция 1p, которые влияют на агрессивность опухоли и прогноз.

Эпидемиология

Нейробластома является наиболее распространенной злокачественной опухолью у детей первого года жизни и входит в число наиболее частых онкологических заболеваний детского возраста в целом. Заболеваемость нейробластомой варьирует в разных популяциях, но в среднем составляет около 10-12 случаев на миллион детского населения в год. Пик заболеваемости приходится на ранний возраст, причем значительная часть случаев диагностируется у детей до 5 лет. Нейробластома занимает одно из ведущих мест в структуре смертности от злокачественных новообразований у детей, подчеркивая актуальность оптимизации диагностических и лечебных стратегий.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) нейробластома кодируется в зависимости от локализации и характера новообразования. Основные коды, используемые для нейробластомы, включают:

• C74.0-C74.9 - Злокачественные новообразования надпочечника (включая мозговое вещество надпочечника, типичное место возникновения нейробластомы).
• C47.0-C47.9 - Злокачественные новообразования периферических нервов и вегетативной нервной системы (учитывая происхождение нейробластомы из симпатической нервной системы).
• С76.0-С76.8 - Злокачественные новообразования других и неточно обозначенных локализаций (для нейробластом, локализующихся в средостении, забрюшинном пространстве и других атипичных местах).

Конкретный код МКБ-10 определяется на основании точной локализации первичной опухоли и наличия метастазов.

Классификация заболевания или состояния

Классификация нейробластомы основывается на ряде прогностических факторов, определяющих группу риска и, соответственно, стратегию лечения. Ключевыми факторами являются:

• Стадия заболевания (по системам INSS и INRGSS): определяет распространенность опухолевого процесса, от локализованных форм до метастатических. INSS является послеоперационной хирургической классификацией, а INRGSS – предоперационной, основанной на факторах риска, выявленных при визуализации (IDRF).
• Возраст пациента на момент диагностики: младший возраст часто ассоциируется с более благоприятным прогнозом.
• Молекулярно-генетические характеристики опухоли: амплификация гена MYCN является неблагоприятным прогностическим фактором, тогда как делеция 1p также может влиять на прогноз.
• Гистологическая классификация: степень дифференцировки опухоли (нейробластома, ганглионейробластома, ганглионейрома) и индекс митотической активности также учитываются при определении прогноза.

На основе этих факторов пациентов стратифицируют на группы низкого, промежуточного и высокого риска, что определяет интенсивность и объем терапии.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина нейробластомы крайне разнообразна и зависит от локализации первичной опухоли, степени распространения, наличия метастазов и паранеопластических синдромов. Симптомы могут включать:

• Объемное образование: пальпируемое образование в брюшной полости, средостении, шее или других областях.
• Болевой синдром: боли в животе, костях, спине, обусловленные ростом опухоли или метастазами.
• Неврологические симптомы: парезы, параличи, нарушение функции тазовых органов при инвазии в спинномозговой канал.
• Респираторные симптомы: кашель, одышка при локализации в средостении.
• Общие симптомы: слабость, утомляемость, снижение аппетита, лихорадка, потливость, потеря веса.
• Паранеопластические синдромы: секреторная диарея, опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС, "синдром танцующих глаз"), артериальная гипертензия. ОМС характеризуется хаотичными движениями глаз, миоклонией и атаксией.

Клиническая манифестация может варьировать от бессимптомного течения, выявляемого случайно при обследовании по другим причинам, до выраженной симптоматики при распространенном процессе.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика нейробластомы основывается на комплексе клинических, инструментальных и лабораторных методов. Ключевые методы диагностики включают:

• Сбор анамнеза и физикальное обследование: оценка жалоб, общее состояние, пальпация, выявление неврологических симптомов.
• Лабораторные исследования:
  • Общий и биохимический анализ крови: оценка общего состояния, функции органов, уровня ЛДГ (маркер опухолевой массы).
  • Определение опухолевых маркеров: нейронспецифическая енолаза (НСЕ), ферритин, метаболиты катехоламинов в моче (ВМК, ГВК) – повышенные уровни подтверждают нейроэндокринное происхождение опухоли.
• Инструментальные исследования:
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ): первичная визуализация опухоли, оценка размеров, структуры, регионарных лимфоузлов и метастазов в печени.
  • Рентгенография грудной клетки: выявление опухолей средостения, метастазов в легких.
  • Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием: детальная визуализация первичной опухоли, распространенности, IDRF, инвазии в спинномозговой канал, метастазов. МРТ предпочтительнее для оценки мягких тканей и интраспинального распространения.
  • Сцинтиграфия с 123I-MIBG (метайодбензилгуанидином): высокоспецифичный метод для выявления нейробластомы и метастазов, основанный на захвате MIBG клетками симпатической нервной системы. ОФЭКТ/КТ повышает диагностическую ценность.
  • Сцинтиграфия костей скелета с 99mTc-фосфатами: для выявления костных метастазов, используется при невозможности MIBG-сцинтиграфии.
  • ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ: используется для МЙБГ-негативных опухолей, оценки распространенности и ответа на лечение. Альтернативные РФП для ПЭТ/КТ (18F-DOPA, 68Ga-соматостатин, 18F-mFBG) могут быть перспективны.
• Морфологическая верификация:
  • Пункция костного мозга и трепанобиопсия: для исключения метастатического поражения костного мозга.
  • Биопсия опухоли: для гистологического и молекулярно-генетического исследования. Предпочтительна открытая или малоинвазивная биопсия.

Диагноз нейробластомы устанавливается на основании гистологического подтверждения и/или повышения уровня катехоламинов в сочетании с выявлением опухолевых клеток в костном мозге. Молекулярно-генетическое исследование (MYCN, 1p) обязательно для определения группы риска.

Лечение заболевания

Лечение нейробластомы является комплексным и дифференцированным, зависящим от группы риска. Основные методы лечения включают:

• Хирургическое лечение: удаление первичной опухоли, объем резекции зависит от группы риска и IDRF. Может быть инициальным или отсроченным после химиотерапии. Малоинвазивные подходы возможны при локализованных формах.
• Химиотерапия (ПХТ): основной метод системного лечения. Схемы ПХТ (N4, N5, N6, N7 и др.) варьируют по интенсивности и препаратам в зависимости от группы риска. Для группы наблюдения используется менее интенсивная ПХТ (N4), для промежуточного и высокого риска – более интенсивные схемы с включением цисплатина, доксорубицина, циклофосфамида, этопозида и др.
• Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК): стандартный компонент лечения нейробластомы высокого риска после индукционной химиотерапии. Режимы кондиционирования включают карбоплатин/этопозид/мелфалан, треосульфан/мелфалан, бусульфан/мелфалан.
• Лучевая терапия (ЛТ): используется при промежуточном и высоком риске, в основном для локального контроля остаточной опухоли после химиотерапии и хирургического лечения. СОД 21-40 Гр в зависимости от клинической ситуации.
• Дифференцировочная терапия изотретиноином: применяется после завершения интенсивной терапии у групп промежуточного и высокого риска для улучшения результатов лечения.
• Иммунотерапия анти-GD2 антителами (динутуксимаб бета): у пациентов высокого риска после ауто-ТГСК для улучшения выживаемости.

Стратегия лечения определяется мультидисциплинарной командой и индивидуализируется в зависимости от группы риска, стадии заболевания, молекулярно-генетических характеристик и ответа на терапию.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация является неотъемлемой частью комплексного лечения нейробластомы. Реабилитационные мероприятия направлены на восстановление функций, нарушенных в результате заболевания и лечения, улучшение качества жизни и социально-психологическую адаптацию. Программы реабилитации индивидуальны и могут включать:

• Лечебную физкультуру (ЛФК) и физиотерапию: восстановление двигательных функций, уменьшение болевого синдрома, улучшение общего физического состояния.
• Психологическую помощь: коррекция эмоциональных и поведенческих нарушений, адаптация к заболеванию и лечению, поддержка пациентов и их семей.
• Социальную реабилитацию: помощь в возвращении к обычной жизни, учебе, общению, интеграция в общество.
• Нутритивную поддержку: коррекция нарушений питания, обеспечение адекватного питания на всех этапах лечения и реабилитации.
• Логопедическую помощь: коррекция нарушений речи и глотания при необходимости.
• Ортопедическую реабилитацию: коррекция деформаций скелета и нарушений опорно-двигательного аппарата.
• Аудиологическую и вестибулярную реабилитацию: при нарушениях слуха и равновесия, связанных с ототоксичностью химиотерапии.

Реабилитационные мероприятия должны начинаться на ранних этапах лечения и продолжаться на протяжении всего периода динамического наблюдения.

Профилактика Нейробластомы

Первичная профилактика нейробластомы, направленная на предотвращение возникновения заболевания, в настоящее время не разработана в связи с неясностью этиологии и преобладанием спорадических случаев.

Вторичная профилактика, направленная на раннее выявление рецидивов и прогрессии, включает регулярное диспансерное наблюдение после завершения лечения. Планы динамического наблюдения варьируют в зависимости от группы риска и включают:

• Регулярные клинические осмотры: оценка общего состояния, выявление симптомов рецидива.
• Лабораторные исследования: мониторинг опухолевых маркеров (НСЕ, ферритин, катехоламины).
• Инструментальные исследования: УЗИ, рентгенография, КТ, МРТ, сцинтиграфия с MIBG или ПЭТ/КТ – периодическое проведение для контроля статуса заболевания и выявления рецидивов.

Раннее выявление рецидива или прогрессии позволяет своевременно начать терапию второй линии и улучшить прогноз. Также важным аспектом профилактики является минимизация отдаленных побочных эффектов лечения путем оптимизации терапевтических подходов и проведения реабилитационных мероприятий.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с нейробластомой должно быть организовано в специализированных онкологических центрах, обладающих опытом лечения детских онкологических заболеваний и мультидисциплинарной командой специалистов. Организация медицинской помощи включает:

• Маршрутизацию пациентов: направление пациентов с подозрением на нейробластому в специализированные центры для диагностики и лечения.
• Мультидисциплинарный подход: участие детских онкологов, хирургов, радиологов, патоморфологов, реаниматологов, психологов и других специалистов в разработке и реализации плана лечения.
• Этапность лечения: проведение лечения в соответствии с протоколами, разделенными на этапы индукции, консолидации, поддерживающей терапии и иммунотерапии.
• Централизацию высокотехнологичных методов лечения: проведение ауто-ТГСК, лучевой терапии и иммунотерапии в специализированных центрах.
• Реабилитацию и паллиативную помощь: обеспечение комплексной реабилитации и паллиативной помощи на всех этапах заболевания.
• Диспансерное наблюдение: регулярное наблюдение после завершения лечения для раннего выявления рецидивов и мониторинга отдаленных последствий терапии.

Эффективная организация медицинской помощи, основанная на мультидисциплинарном подходе и маршрутизации пациентов в специализированные центры, является ключевым фактором улучшения результатов лечения нейробластомы.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при нейробластоме включают:

• Своевременность и полноту диагностики: выполнение всех необходимых диагностических исследований в соответствии с клиническими рекомендациями.
• Адекватность лечения: проведение лечения в соответствии с группой риска и международными протоколами.
• Оценка ответа на лечение: регулярная оценка ответа на терапию с использованием международных критериев.
• Контроль токсичности терапии: мониторинг и коррекция побочных эффектов химиотерапии, лучевой терапии и других методов лечения.
• Обеспечение реабилитационных мероприятий: предоставление пациентам доступа к комплексной реабилитации.
• Диспансерное наблюдение: проведение регулярного диспансерного наблюдения после завершения лечения.
• Удовлетворенность пациентов и их семей качеством медицинской помощи: оценка удовлетворенности пациентов и их семей организацией и качеством медицинской помощи.

Оценка качества медицинской помощи позволяет выявить области для улучшения и оптимизации лечебного процесса, направленные на повышение эффективности лечения и качества жизни пациентов с нейробластомой.