Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы (дефицит бета-кетотиолазы, дефицит Т2) клинические рекомендации

Введение

Митохондриальная ацетоацетил-КоА-тиолазная недостаточность (НМАТ), также известная как дефицит бета-кетотиолазы или дефицит T2, представляет собой редкое наследственное метаболическое заболевание, обусловленное дефектом гена ACAT1. Эта генетическая аномалия приводит к нарушению метаболизма изолейцина и кетоновых тел, ключевых процессов энергетического обмена. Клинически НМАТ проявляется эпизодами кетоацидоза, сопровождающимися накоплением специфических метаболитов, таких как 2-метил-3-гидроксибутират (2М3ГБ), 2-метилацетоацетат и тиглилглицин, обнаруживаемых в моче, а также повышением концентрации ацилкарнитинов (C5OH и C5:1) в крови. Ранняя диагностика и своевременное лечение играют решающую роль в предотвращении тяжелых метаболических кризов и долгосрочных неврологических осложнений, связанных с недостаточностью митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы.

Этиология и патогенез

Дефицит бета-кетотиолазы, или НМАТ, является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, возникающим в результате мутаций в гене ACAT1, расположенном на длинном плече 11-й хромосомы (11q22.3-23.1). Ген ACAT1 кодирует митохондриальную ацетоацетил-КоА-тиолазу (МАТ), фермент, играющий ключевую роль в нескольких метаболических путях. В частности, МАТ участвует в катаболизме изолейцина и в метаболизме кетоновых тел, как в процессе кетогенеза в печени, так и в процессе кетолиза во внепеченочных тканях.

Патогенез заболевания связан с нарушением превращения 2-метилацетоацетил-КоА (2МАА-КоА) в ацетил-КоА и пропионил-КоА в процессе катаболизма изолейцина. При дефиците фермента МАТ происходит накопление токсичных промежуточных метаболитов, таких как 2МАА-КоА, 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА (2М3ГБ-КоА) и тиглил-КоА.

В метаболизме кетоновых тел, МАТ катализирует обратимую реакцию между ацетил-КоА и ацетоацетил-КоА (АА-КоА). Недостаточность МАТ нарушает утилизацию кетоновых тел в качестве источника энергии, особенно во время голодания или метаболического стресса. Хотя митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (T1) может частично компенсировать дефицит МАТ в кетогенезе, недостаточность T2 приводит к дисбалансу метаболических процессов, предрасполагая к эпизодам кетоацидоза.

На сегодняшний день идентифицировано более 100 различных мутаций в гене ACAT1, большинство из которых являются миссенс-мутациями. Гено-фенотипические корреляции для НМАТ пока не установлены, что затрудняет прогнозирование тяжести заболевания на основе генетических данных.

Эпидемиология

Распространенность недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы в мире оценивается приблизительно в 1 случай на 1 миллион новорожденных. Результаты неонатального скрининга в различных регионах демонстрируют колебания частоты встречаемости. Например, во Вьетнаме частота заболевания составляет около 1:190,000 новорожденных, а в Китае – 1:1,000,000 новорожденных, что соответствует общемировым оценкам. Данные о распространенности НМАТ в Российской Федерации на данный момент отсутствуют, что подчеркивает необходимость дальнейших эпидемиологических исследований.

МКБ

В Международной классификации болезней (МКБ) недостаточность бета-кетотиолазы кодируется следующим образом:

• МКБ-10: E71.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.
• МКБ-11: 5C50.DY - Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью.

Дополнительные идентификаторы:

• OMIM: 203750
• ORPHA code: 134

Классификация заболевания

На данный момент общепринятая классификация дефицита T2 отсутствует. Заболевание рассматривается как единая нозологическая единица, хотя клиническая картина и тяжесть проявлений могут варьировать.

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления недостаточности МАТ варьируют в широких пределах, а возраст манифестации может колебаться от периода новорожденности до 8 лет, хотя в большинстве случаев (около 80%) симптомы появляются в первые два года жизни. Неонатальный дебют встречается относительно редко (менее 3.5%).

Типичная клиническая картина включает эпизоды метаболической декомпенсации или метаболических кризов, характеризующихся тяжелым кетоацидозом, рвотой, обезвоживанием, гипотонией, дыхательной недостаточностью, судорогами и летаргией. Метаболический криз часто провоцируется стрессовыми факторами, такими как голодание, инфекции, лихорадка, острые заболевания или вакцинация. В межприступный период пациенты могут быть асимптоматичны.

В редких случаях заболевание может дебютировать с прогрессирующей неврологической симптоматикой, включая мышечную гипотонию, задержку моторного развития, судороги, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксию и параплегию.

Во время кетоацидотических кризов уровень глюкозы в крови может варьировать от гипогликемии до гипергликемии, хотя гипогликемия встречается реже. Также может наблюдаться умеренная гипераммониемия и повышение уровня печеночных трансаминаз. У части пациентов отмечается снижение уровня свободного карнитина в плазме крови.

Неврологические нарушения, такие как задержка развития, двигательные расстройства и эпилептические приступы (обычно связанные с перенесенными метаболическими кризами), могут наблюдаться у значительной части пациентов. В единичных случаях возможно развитие кардиомиопатии.

При проведении МРТ головного мозга часто выявляются характерные изменения, включая повышение Т2-сигнала в области базальных ганглиев, поражение бледного шара, скорлупы, чечевицеобразного и хвостатого ядер, черной субстанции, а также поражение внутренней и наружной капсулы, корковую и подкорковую атрофию.

Диагностика заболевания

Диагностика недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы основывается на комплексном подходе, включающем оценку анамнестических и клинических данных, а также результатах лабораторных и инструментальных исследований.

Ключевыми лабораторными методами диагностики являются:

• Количественный и качественный анализ органических кислот мочи: Выявляет повышенную экскрецию тиглилглицина, 2М3ГБ и 2-метилацетоацетата, как во время кризов, так и в межприступный период.
• Анализ ацилкарнитинов крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС): Характерно повышение концентрации C5OH и C5:1. ТМС часто используется в неонатальном скрининге для выявления дефицита бета-кетотиолазы.
• Молекулярно-генетическое тестирование гена ACAT1: Подтверждает диагноз на молекулярном уровне путем выявления патогенных мутаций.

Дополнительные лабораторные исследования при подозрении на метаболический криз включают:

• Исследование кислотно-основного состояния (КОС) и газов крови, в том числе pH крови и буферных веществ для оценки метаболического ацидоза.
• Определение кетоновых тел в моче и крови.
• Измерение уровня глюкозы, аммиака и лактата в крови.
• Биохимический анализ крови, включая печеночные ферменты, для оценки функции печени.

Инструментальные методы диагностики могут включать:

• МРТ головного мозга: Для выявления характерных изменений в базальных ганглиях и других структурах головного мозга.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): Для диагностики эпилепсии и контроля противосудорожной терапии.
• Электрокардиограмма (ЭКГ): Для оценки сердечной функции и выявления кардиомиопатии.

Дифференциальная диагностика проводится с другими состояниями, вызывающими кетоацидоз и/или гипогликемию, включая другие органические ацидемии, дефицит SCOT, эндокринные нарушения и наследственные нарушения обмена углеводов. У мальчиков также необходимо исключить дефицит 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназы.

Лечение заболевания

Лечение недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы направлено на предотвращение метаболических кризов, снижение накопления токсичных метаболитов и обеспечение нормального роста и развития ребенка. Основу лечения составляет диетотерапия.

Патогенетическое лечение:

• Диетотерапия: Ограничение потребления белка (0.5-1 г/кг/сутки) и жиров, исключение длительного голодания. Кетогенная диета противопоказана. Рекомендуется увеличить потребление углеводов.
• Инфузии декстрозы: При повышении уровня кетоновых тел в моче или во время интеркуррентных заболеваний (лихорадка, рвота) для подавления кетогенеза и предотвращения метаболического криза.
• Левокарнитин: Назначается при дефиците свободного карнитина для коррекции вторичной карнитиновой недостаточности.

Лечение метаболического криза:

• Неотложная госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии.
• Коррекция метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений.
• Энергетическая поддержка с внутривенным введением декстрозы.
• В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких.

Симптоматическое лечение:

• Противоэпилептическая терапия при наличии судорог.
• Симптоматическая коррекция неврологических и других проявлений заболевания.

Хирургическое лечение при НМАТ не применяется.

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация при недостаточности МАТ не разработана. Реабилитационные мероприятия направлены на поддержку психомоторного развития и социальную адаптацию пациентов и могут включать:

• Занятия с психологом/нейропсихологом.
• Логопедические занятия.
• Физиотерапия и лечебная физкультура.
• Социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников.

Профилактика Недостаточности митохондриальной ацетоацетил КоА тиолазы

Первичная профилактика:

• Медико-генетическое консультирование семей с риском рождения ребенка с НМАТ. Пренатальная диагностика возможна, но этически сомнительна.

Вторичная профилактика:

• Избегание провоцирующих факторов, таких как длительное голодание, инфекции, стресс.
• Соблюдение диетотерапии.
• Своевременное введение декстрозы при интеркуррентных заболеваниях.
• Вакцинация в соответствии с национальным календарем прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с учетом риска метаболических кризов в поствакцинальном периоде.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с недостаточностью митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы требует мультидисциплинарного подхода с участием врачей-генетиков, педиатров, неврологов, диетологов и других специалистов.

Показания к госпитализации:

• Плановая госпитализация для диагностики, подбора терапии и углубленного обследования.
• Экстренная госпитализация при развитии метаболического криза.

Диспансерное наблюдение:

• Регулярные осмотры врачом-генетиком, педиатром, неврологом и другими специалистами.
• Контроль лабораторных показателей (органических кислот мочи, ацилкарнитинов крови, биохимический анализ крови) не реже 1 раза в год или чаще по показаниям.
• Мониторинг неврологического статуса и психомоторного развития.
• Обучение родителей правилам диетотерапии и действиям при угрозе метаболического криза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества медицинской помощи пациентам с недостаточностью митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы включают:

1. Проведение комплексного анализа органических кислот мочи.
2. Проведение комплексного анализа ацилкарнитинов крови методом ТМС.
3. Проведение молекулярно-генетического исследования гена ACAT1 при установлении диагноза.
4. Проведение первичной и повторной консультации врача-генетика.
5. Проведение исследований уровня глюкозы, аммиака и молочной кислоты в крови при подозрении на метаболический криз.

Своевременная диагностика, комплексное лечение и диспансерное наблюдение являются ключевыми факторами, определяющими благоприятный прогноз для жизни и качество жизни пациентов с недостаточностью митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы.