Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы клинические рекомендации

Введение

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК), также известная как 3-метилкротонилглицинурия, представляет собой наследственное метаболическое расстройство, при котором организм не способен должным образом расщеплять лейцин, одну из незаменимых аминокислот. Это обусловлено дефицитом фермента 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (МКК), играющего ключевую роль в метаболизме лейцина. Дефект фермента приводит к накоплению токсичных промежуточных продуктов метаболизма, что может вызывать различные клинические проявления. Данное состояние относится к группе органических ацидурий.

Этиология и патогенез

НМКК наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает необходимость наличия мутаций в обеих копиях гена для проявления заболевания. Ответственность за развитие НМКК несут мутации в генах MCCC1 (MCCA) и MCCC2 (MCCB), кодирующих альфа- и бета-субъединицы фермента МКК, соответственно. МКК является биотинзависимым ферментом, катализирующим четвертый этап катаболизма лейцина – карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА.

При дефиците активности МКК этот процесс нарушается, что приводит к избыточному накоплению 3-метилкротонил-КоА и его производных. В частности, происходит накопление 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина, которые выделяются с мочой. В крови повышается уровень 3-гидроксиизовалерилкарнитина. Накопление этих метаболитов оказывает токсическое воздействие, особенно на центральную нервную систему и печень, вызывая гипогликемию, гипераммониемию, дефицит свободного карнитина и другие метаболические нарушения. Тяжесть клинических проявлений может варьироваться, что обусловлено генетической и фенотипической гетерогенностью заболевания и влиянием модифицирующих генов и факторов окружающей среды.

Эпидемиология

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы является одной из наиболее часто встречающихся органических ацидурий, выявляемых в ходе программ неонатального скрининга в Европе, Северной Америке и Австралии. Частота встречаемости заболевания значительно варьирует в разных популяциях, от 1:2615 в Германии до 1:68333 в Китае. В Российской Федерации точные эпидемиологические данные по НМКК в настоящее время отсутствуют.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) НМКК классифицируется в классе IV "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ" и кодируется как:

• E71.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

В МКБ-11 НМКК относится к категории:

• 5C50.E0 - Классические органические ацидурии.

Коды OMIM (Mendelian Inheritance in Man):

• 210200 - НМКК 1 типа (мутации в гене MCCC1)
• 210210 - НМКК 2 типа (мутации в гене MCCC2)

ORPHA code:

• 6

Классификация заболевания или состояния

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы классифицируется на два типа в зависимости от пораженного гена:

• НМКК 1 типа – обусловлена мутациями в гене MCCC1.
• НМКК 2 типа – обусловлена мутациями в гене MCCC2.

Клинические проявления и тяжесть заболевания не различаются между этими типами.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинический спектр НМКК крайне вариабелен. Большинство пациентов с НМКК остаются бессимптомными на протяжении всей жизни. У небольшой части пациентов, особенно в раннем детстве (обычно в возрасте от 2 до 33 месяцев), могут развиваться метаболические кризы, часто провоцируемые интеркуррентными инфекциями, голоданием, вакцинацией или избыточным потреблением белка.

В редких случаях НМКК может манифестировать как Рейе-подобный синдром, характеризующийся:

• Отказом от еды и рвотой
• Повышенной раздражительностью и возбудимостью
• Мышечной гипотонией
• Угнетением сознания (от сонливости до комы)
• Апноэ
• Судорогами (включая инфантильные спазмы)
• Метаболическим кетоацидозом
• Гипогликемией
• В отдельных случаях – гипераммониемией

В промежутках между метаболическими кризами пациенты, как правило, не имеют никаких симптомов. У некоторых подростков и взрослых пациентов могут отмечаться неспецифические симптомы, такие как слабость и утомляемость, однако их связь с НМКК не всегда очевидна.

В редких, наиболее тяжелых случаях, НМКК может приводить к:

• Острым нарушениям мозгового кровообращения
• Кардиомиопатии
• Алопеции
• Нарушениям функции печени
• Задержке психомоторного и речевого развития
• Летальному исходу в результате энцефалопатии, остановки сердца или апноэ.

Нейровизуализация (КТ/МРТ головного мозга) у пациентов с симптоматической НМКК может выявить неспецифические изменения, включая атрофию серого и белого вещества головного мозга, истончение мозолистого тела, кальцификаты в области таламусов и задержку миелинизации.

Биохимическими маркерами НМКК являются повышенные уровни 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты в моче, а также повышенная концентрация 3-гидроксиизовалерилкарнитина (C5OH) в крови.

Важно отметить, что у новорожденных изменения метаболитов могут быть связаны с материнской НМКК. Кроме того, даже гетерозиготные носители мутаций могут демонстрировать метаболические сдвиги, что объясняет отсутствие НМКК в программах массового неонатального скрининга в некоторых регионах. Внутрисемейная вариабельность фенотипа также является характерной чертой НМКК.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика НМКК основывается на комплексной оценке анамнестических данных, клинической картины и результатов лабораторных исследований, включающих биохимический и молекулярно-генетический анализ.

Ключевые диагностические методы:

• Анализ органических кислот мочи (газовая хроматография-масс-спектрометрия - ГХ/МС): Выявляет повышенные уровни 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты, что является характерным биохимическим признаком НМКК.
• Анализ ацилкарнитинов крови (тандемная масс-спектрометрия - ТМС): Определяет повышенный уровень 3-гидроксиизовалерилкарнитина (C5OH), увеличение соотношения C5OH/C3 (3-гидроксиизовалерилкарнитина к пропионилкарнитину), и иногда повышенный уровень 3-метилкротонилкарнитина (C5:1). Также может выявляться вторичный дефицит свободного карнитина.
• Молекулярно-генетическое тестирование генов MCCC1 и MCCC2: Позволяет подтвердить диагноз на генетическом уровне путем обнаружения биаллельных патогенных вариантов в указанных генах.

Дополнительные диагностические исследования:

• Клинический анализ крови: Для оценки общего состояния и выявления возможных отклонений.
• Биохимический анализ крови: (глюкоза, аммиак, лактат, электролиты, печеночные ферменты) для оценки метаболического статуса и функции органов, особенно при подозрении на метаболический криз.
• Исследование кислотно-основного состояния (КОС) крови и кетоновых тел в моче: При подозрении на метаболический ацидоз.
• МРТ головного мозга: Для оценки структуры головного мозга, выявления неспецифических изменений и исключения других заболеваний.
• ЭКГ и ЭхоКГ: Для оценки функции сердца, учитывая риск кардиомиопатии.
• ЭЭГ: Для диагностики и мониторинга эпилептической активности.

Консультации специалистов:

• Врач-генетик
• Врач-невролог
• Врач-гастроэнтеролог
• Врач-педиатр/терапевт

Дифференциальная диагностика проводится с другими органическими ацидуриями, нарушениями окисления жирных кислот, Рейе-подобным синдромом, а также с множественной недостаточностью карбоксилаз.

Лечение заболевания

Основная цель лечения НМКК – предотвращение метаболических кризов и долгосрочных осложнений, а также обеспечение нормального роста и развития. Лечение носит преимущественно патогенетический и симптоматический характер.

Патогенетическая терапия:

• Диетотерапия: Основной метод лечения симптоматических пациентов. Рекомендуется высокоуглеводная, низкобелковая диета с ограничением лейцина. Диета направлена на снижение поступления лейцина и предотвращение гипогликемии и метаболических кризов. Для бессимптомных пациентов, выявленных при неонатальном скрининге, диетотерапия обычно не назначается.
• Левокарнитин: Назначается при выявленном дефиците свободного карнитина в дозе 50-200 мг/кг/сутки для коррекции вторичного дефицита карнитина, способствующего выведению токсичных метаболитов.

Лечение метаболического криза:

Требует незамедлительной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Основные направления интенсивной терапии:

• Коррекция метаболического ацидоза: Внутривенное введение растворов натрия гидрокарбоната.
• Коррекция водно-электролитных нарушений.
• Энергетическая поддержка: Внутривенное введение растворов декстрозы для поддержания уровня глюкозы на верхней границе нормы и подавления катаболизма.
• В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких (ИВЛ).

Симптоматическое лечение:

Направлено на купирование отдельных симптомов и проявлений заболевания. Включает:

• Противоэпилептические препараты: При наличии судорожного синдрома.
• Другие виды симптоматической терапии по показаниям.

Хирургическое лечение при НМКК не применяется.

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация для пациентов с НМКК не разработана. Реабилитационные мероприятия могут включать:

• Психологическая поддержка и коррекционные занятия.
• Логопедическая помощь при нарушениях речи.
• Физиотерапия и лечебная физкультура при двигательных нарушениях.
• Социальная адаптация и поддержка семьи.
• В отдельных случаях возможно санаторно-курортное лечение.

Профилактика Недостаточности 3 метилкротонил КоА карбоксилазы

Первичная профилактика НМКК отсутствует, так как заболевание является генетическим.

Вторичная профилактика направлена на предотвращение метаболических кризов и включает:

• Соблюдение диетотерапии (для симптоматических пациентов).
• Избегание голодания и провоцирующих факторов (инфекции, стресс).
• Регулярный мониторинг метаболического статуса и уровня карнитина.
• Вакцинация в соответствии с национальным календарем прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, под контролем специалистов.
• Медико-генетическое консультирование для семей с выявленным случаем НМКК для оценки риска рождения больных детей и планирования семьи.

Организация медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

• Диагностика и лечение, требующие длительного медицинского наблюдения и мониторинга.
• Необходимость проведения экспертных оценок и обследований, невозможных в амбулаторных условиях.

Показания для экстренной госпитализации:

• Метаболический криз и другие острые, угрожающие жизни состояния.

Критерии выписки из стационара:

• Стабилизация состояния пациента.
• Отсутствие угрозы жизни и развития осложнений.
• Завершенный план обследования и лечения.
• Наличие рекомендаций по дальнейшему наблюдению и лечению.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения
1	Проведено комплексное определение содержания органических кислот в моче всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК.	да/нет
2	Проведено комплексное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМКК.	да/нет
3	Проведено молекулярно-генетическое исследование генов MCCC1 и MCCC2 всем пациентам с биохимическими изменениями, характерными для НМКК.	да/нет
4	Проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с клиническими признаками НМКК и с установленным диагнозом НМКК.	да/нет
5	Назначена диетотерапия пациентам с НМКК (при наличии клинических симптомов).	да/нет
6	Назначен Левокарнитин в дозировке 50-200 мг/кг/сутки пациентам с НМКК, имеющим недостаток свободного карнитина.	да/нет