Наследственный ангиоотёк клинические рекомендации

Введение

Наследственный ангиоотек (НАО) — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся рецидивирующими эпизодами отеков кожи и слизистых оболочек. В основе патогенеза лежит нарушение регуляции калликреин-кининовой системы, приводящее к избыточной продукции брадикинина, основного медиатора отека при НАО. Отличительной особенностью НАО является отсутствие зуда и крапивницы, а также неэффективность традиционных противоаллергических препаратов, таких как антигистаминные и кортикостероиды. НАО относится к группе первичных иммунодефицитов, не связанных с инфекционными проявлениями, и представляет собой серьезную угрозу для жизни пациентов, особенно при отеке гортани.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев НАО обусловлен мутациями в гене SERPING1, кодирующем ингибитор C1-эстеразы (C1-ИНГ). Эти мутации приводят к количественному (НАО I типа) или функциональному (НАО II типа) дефициту C1-ИНГ. C1-ИНГ является ключевым регулятором калликреин-кининовой системы, системы комплемента, свертывания крови и фибринолиза. Дефицит C1-ИНГ вызывает неконтролируемую активацию калликреина, что приводит к избыточному образованию брадикинина. Брадикинин, в свою очередь, воздействуя на B2-рецепторы, вызывает вазодилатацию и повышение проницаемости сосудов, что клинически проявляется ангиоотеками.

Реже встречаются формы НАО с нормальным уровнем C1-ИНГ. Они могут быть связаны с мутациями в генах фактора XII свертывания крови, плазминогена, ангиопоэтина 1, кининогена 1, миоферлина и гепарансульфат-глюкозамин 3-О-сульфотрансферазы 6. В ряде случаев, при наличии типичной клинической картины и семейного анамнеза, мутация остается невыявленной, и диагноз устанавливается как НАО с неизвестной мутацией.

Эпидемиология

Распространенность НАО с дефицитом C1-ИНГ составляет приблизительно 1 случай на 50 000 населения. В Российской Федерации зарегистрировано несколько сотен пациентов, при этом женщины болеют несколько чаще, чем мужчины. Точная распространенность НАО с нормальным уровнем C1-ИНГ остается неустановленной.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) наследственный ангиоотек кодируется рубрикой D84.1 - Дефект в системе комплемента. Данный код используется для всех форм НАО, как с дефицитом, так и с нормальным уровнем C1-ИНГ.

Классификация заболевания или состояния

Наследственный ангиоотек классифицируется на основании уровня и функциональной активности C1-ИНГ, а также генетических мутаций:

• НАО с дефицитом C1-ИНГ:
  • НАО I типа: Снижение уровня и функциональной активности C1-ИНГ (около 85% случаев).
  • НАО II типа: Нормальный или повышенный уровень C1-ИНГ, но сниженная функциональная активность (около 15% случаев).
• НАО с нормальным уровнем C1-ИНГ:
  • НАО с мутацией в гене фактора XII свертывания крови (НАО-FXII).
  • НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG).
  • НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1).
  • НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО-KNG1).
  • НАО с мутацией в гене миоферлина (НАО-MYOF).
  • НАО с мутацией в гене гепарансульфат-глюкозамин 3-О-сульфотрансферазы 6 (НАО-HS3ST6).
  • НАО с неизвестной мутацией (uHAE).

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления НАО крайне разнообразны, но ключевым симптомом являются рецидивирующие ангиоотеки, возникающие спонтанно или под воздействием провоцирующих факторов. Первые симптомы часто появляются в детстве или юности, но могут возникнуть и в более позднем возрасте.

Основные клинические проявления:

• Периферические ангиоотеки: Наиболее частая локализация – конечности, лицо, половые органы. Отеки развиваются медленно, длятся от 2 до 4 суток, не сопровождаются зудом и крапивницей.
• Абдоминальные атаки: Второй по частоте симптом, проявляющийся интенсивными болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей или запором. Абдоминальные атаки могут имитировать "острый живот" и приводить к необоснованным хирургическим вмешательствам.
• Ангиоотеки верхних дыхательных путей: Наиболее опасная локализация, отек гортани, языка, глотки может привести к асфиксии и летальному исходу. Развитие отека гортани требует немедленной медицинской помощи.

Редкие клинические проявления:

• Головные боли, связанные с отеком мозговых оболочек.
• Отеки мочевого пузыря и уретры, вызывающие боли и затруднения при мочеиспускании.
• Отеки мышц и суставов.
• Отеки пищевода, проявляющиеся болями в грудной клетке.

Провоцирующие факторы (триггеры) НАО:

• Механические травмы (включая медицинские и стоматологические манипуляции).
• Инфекции.
• Стресс.
• Менструации, беременность, лактация.
• Препараты, содержащие эстрогены.
• Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика НАО основывается на клинических данных, анамнезе и лабораторных исследованиях.

Ключевые диагностические критерии:

• Рецидивирующие ангиоотеки, не сопровождающиеся крапивницей и не отвечающие на антигистаминные и кортикостероидные препараты.
• Семейный анамнез НАО.
• Лабораторное подтверждение дефицита или нарушения функции C1-ИНГ (для НАО I и II типов).
• Молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в генах, ассоциированных с НАО.

Лабораторные исследования:

• Уровень C4 компонента комплемента: Снижен при НАО I и II типов, используется как скрининговый тест.
• Уровень C1-ИНГ и функциональная активность C1-ИНГ: Основные диагностические тесты для НАО I и II типов. Проводятся двукратно, желательно во время или вскоре после приступа отека.
• Молекулярно-генетическое тестирование: Рекомендовано для подтверждения диагноза, особенно при неоднозначных результатах лабораторных тестов или при НАО с нормальным уровнем C1-ИНГ. Для НАО I и II типов исследуется ген SERPING1. Для НАО с нормальным уровнем C1-ИНГ проводится поиск мутаций в генах F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6.

Инструментальные исследования:

• УЗИ и КТ органов брюшной полости: При абдоминальных атаках для исключения других причин "острого живота".

Дифференциальная диагностика проводится с приобретенным ангиоотеком, ангиоотеками, вызванными ингибиторами АПФ, аллергическими ангиоотеками, идиопатическими ангиоотеками и псевдоангиоотеками.

Лечение заболевания

Лечение НАО направлено на купирование острых приступов и профилактику рецидивов.

Купирование ангиоотеков:

• Икатибант: Селективный антагонист B2-рецепторов брадикинина, препарат первой линии для купирования острых приступов. Вводится подкожно.
• Ингибитор C1-эстеразы человека (C1-INH): Концентрат C1-ИНГ для внутривенного введения. Эффективен для купирования приступов любой локализации.
• Свежезамороженная плазма (СЗП): Используется в случае недоступности специфических препаратов, не является препаратом выбора из-за риска осложнений и не стандартизированного содержания C1-ИНГ.

Краткосрочная профилактика (премедикация):

Проводится перед хирургическими и стоматологическими вмешательствами, инвазивными процедурами для предотвращения провокации приступа НАО.

• Ингибитор C1-эстеразы человека: Препарат выбора для краткосрочной профилактики.
• Даназол: Аттенуированный андроген, может использоваться при отсутствии C1-INH.
• Свежезамороженная плазма: Используется в крайнем случае, при недоступности других препаратов.

Долгосрочная профилактика:

Направлена на снижение частоты и тяжести приступов. Решение о назначении долгосрочной профилактики принимается индивидуально, исходя из частоты и тяжести приступов, влияния заболевания на качество жизни пациента.

• Ланаделумаб: Моноклональное антитело к плазменному прекалликреину, препарат первой линии долгосрочной профилактики для пациентов старше 12 лет. Вводится подкожно 1 раз в 2 недели (возможно увеличение интервала до 4 недель).
• Ингибитор C1-эстеразы человека для подкожного введения: Для регулярного подкожного введения, обычно 2 раза в неделю.
• Ингибитор C1-эстеразы человека для внутривенного введения: Регулярные внутривенные инфузии, обычно 2 раза в неделю.
• Даназол: Аттенуированный андроген, используется для долгосрочной профилактики, но имеет ряд побочных эффектов. Доза подбирается индивидуально.
• Транексамовая кислота: Антифибринолитический препарат, менее эффективен, чем другие препараты, но может использоваться как альтернатива, особенно при легком течении НАО.
• Гестагены: Могут быть эффективны для долгосрочной профилактики у женщин детородного возраста.

Противопоказано:

• Кортикостероиды, антигистаминные препараты и адреналин для купирования острых приступов НАО.
• Ингибиторы АПФ и эстрогенсодержащие препараты пациентам с НАО.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при НАО не разработана, так как заболевание не вызывает стойких функциональных нарушений, связанных с отеками. Однако психологическая поддержка и обучение пациентов управлению заболеванием являются важными аспектами медицинской помощи.

Профилактика Наследственного ангиоотёка

Первичная профилактика: Медико-генетическое консультирование семей с НАО для планирования семьи и пренатальной диагностики.

Вторичная профилактика:

• Избегание триггеров, провоцирующих приступы.
• Отказ от препаратов, противопоказанных при НАО (ингибиторы АПФ, эстрогены).
• Вакцинация в соответствии с национальным календарем прививок.
• Обеспечение пациентов препаратами для купирования приступов для самостоятельного применения.
• Регулярное диспансерное наблюдение.

Организация медицинской помощи

• Пациенты с подозрением на НАО должны быть направлены к аллергологу-иммунологу для диагностики и определения тактики лечения.
• Пациенты с установленным диагнозом НАО должны состоять на диспансерном учете, регулярно посещать врача для контроля течения заболевания и коррекции терапии.
• Пациенты должны быть обеспечены препаратами для купирования приступов и, при необходимости, для долгосрочной профилактики за счет государственных программ.
• При отеке гортани и тяжелых абдоминальных атаках необходима экстренная госпитализация.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают:

• Выполнение первичного приема аллерголога-иммунолога при подозрении на НАО с назначением комплекса диагностических исследований.
• Проведение молекулярно-генетического обследования для верификации диагноза.
• Своевременное оказание медицинской помощи при отеке верхних дыхательных путей (консультация ЛОР-врача, анестезиолога-реаниматолога, врача скорой помощи).
• Адекватное купирование острых приступов специфическими препаратами (икатибант, C1-INH).
• Назначение краткосрочной профилактики перед инвазивными процедурами.
• Обеспечение пациентов препаратами для купирования приступов для домашнего использования.
• Отмена противопоказанных препаратов (ингибиторы АПФ, эстрогены).
• Госпитализация при отеке гортани и тяжелых абдоминальных атаках.
• Определение группы крови и резус-фактора при первичной диагностике.