Наследственные дистрофии сетчатки клинические рекомендации

Введение

Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) представляют собой обширную и гетерогенную группу генетических заболеваний, поражающих сетчатку глаза. Эти прогрессирующие состояния приводят к постепенному ухудшению зрительных функций, вплоть до слепоты. Генетическая и фенотипическая гетерогенность НДС делает их диагностику и лечение сложной задачей, требующей глубокого понимания молекулярных механизмов и клинических проявлений. В данном обзоре представлены ключевые аспекты НДС, предназначенные для медицинских специалистов, стремящихся к углубленному пониманию этой группы заболеваний.

Этиология и патогенез

В основе НДС лежит генетическая предрасположенность, обусловленная мутациями в более чем 260 генах. Эти гены играют ключевую роль в различных функциях сетчатки, включая фототрансдукцию, ретиноидный цикл, структуру фоторецепторов и функцию пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Генетическая гетерогенность НДС проявляется в том, что мутации в одном гене могут вызывать различные фенотипы, а сходные клинические картины могут быть обусловлены мутациями в разных генах.

Патогенетические механизмы НДС многообразны и зависят от конкретного пораженного гена и типа мутации. Например, при пигментном ретините (ПР), мутации затрагивают гены, участвующие в каскаде фототрансдукции или структуре фоторецепторов. Болезнь Штаргардта (БШ) в большинстве случаев связана с мутациями в гене ABCA4, приводящими к накоплению токсичного липофусцина в ПЭС и последующей дегенерации фоторецепторов. Бестрофинопатии, включая болезнь Беста (ББ), обусловлены мутациями в гене BEST1, влияющими на функцию ПЭС. Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) представляет собой группу заболеваний с мутациями в генах, участвующих в развитии и функционировании сетчатки, включая гены ретиноидного цикла и фототрансдукции. Колбочковые дистрофии (КД) и колбочково-палочковые дистрофии (КПД) связаны с генами, кодирующими структурные белки колбочек или участвующими в колбочковой фототрансдукции.

Эпидемиология

НДС относятся к редким, орфанным заболеваниям, но имеют значительную социальную значимость из-за тяжелых нарушений зрения и инвалидизации, особенно в детском и трудоспособном возрасте.

• Пигментный ретинит (ПР) является наиболее распространенной формой НДС, встречаясь с частотой от 1:3000 до 1:5000 населения. Это ведущая причина наследственной слепоты в мире.
• Болезнь Штаргардта (БШ) встречается реже, с частотой от 1:8000 до 1:10000. Это наиболее распространенная наследственная макулярная дистрофия, начинающаяся в детском возрасте.
• Бестрофинопатии, включая болезнь Беста (ББ), имеют различную распространенность в зависимости от формы. Распространенность ББ оценивается от 1:5000 до 1:6700.
• Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) встречается с частотой от 1:30000 до 1:81000. Это наиболее частая причина наследственной слепоты в раннем детстве.
• Колбочковые дистрофии (КД) и колбочково-палочковые дистрофии (КПД) встречаются с общей распространенностью около 1:40000.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) наследственные ретинальные дистрофии кодируются рубрикой H35.5 – Наследственные ретинальные дистрофии.

Классификация заболевания или состояния

Классификация НДС основана на различных критериях, включая этиопатогенез, клиническую картину и преимущественное поражение фоторецепторов. Условно НДС можно разделить на:

1. Дистрофии с преимущественным поражением палочковых фоторецепторов:

   • Пигментный ретинит (ПР)
   • Палочково-колбочковая дистрофия
   • Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ)
   • Дистрофия сетчатки с ранним началом (EOSRD)
   • Тяжелая дистрофия сетчатки с началом в раннем детстве (SECORD)

2. Дистрофии с преимущественным поражением колбочковых фоторецепторов:

   • Колбочковая дистрофия (КД)
   • Колбочково-палочковая дистрофия (КПД)
   • Макулярные дистрофии (Болезнь Штаргардта, Болезнь Беста и другие)

Также выделяют изолированные (несиндромные) и синдромные формы НДС, при которых поражение сетчатки сочетается с патологией других органов и систем (например, синдром Ашера, синдром Барде-Бидля).

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления НДС варьируют в зависимости от конкретного типа дистрофии, возраста начала заболевания и стадии процесса.

• Пигментный ретинит (ПР): Ранние симптомы включают никталопию (ночную слепоту) и прогрессирующее сужение полей зрения. Характерная офтальмоскопическая триада включает пигментные изменения на средней периферии сетчатки ("костные тельца"), сужение артериол сетчатки и бледность диска зрительного нерва (ДЗН). Возможны осложнения, такие как задняя субкапсулярная катаракта и кистовидный макулярный отек (КМО).

• Болезнь Штаргардта (БШ): Характеризуется двусторонним снижением центрального зрения, часто с появлением центральных скотом. Цветоощущение может быть нарушено. Офтальмоскопически выявляются желтоватые пятна в макулярной области, которые могут прогрессировать до атрофии ПЭС.

• Болезнь Беста (ББ): Имеет стадийное течение. На вителлиформной стадии в макуле появляется характерный очаг "яичный желток". На последующих стадиях происходит перераспределение и разрушение вителлиформного материала, приводящее к снижению зрения и атрофии ПЭС. Возможно развитие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) как осложнения.

• Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ): Манифестирует с рождения или раннего детства с выраженным снижением зрения, нистагмом, вялой зрачковой реакцией и окуло-дигитальным симптомом. Электроретинограмма (ЭРГ) резко снижена или не регистрируется. Офтальмоскопические изменения могут быть минимальными на ранних стадиях, прогрессируя до пигментных изменений и атрофии ДЗН.

• Колбочковая дистрофия (КД) и колбочково-палочковая дистрофия (КПД): Первые симптомы включают снижение остроты зрения, светобоязнь, нарушение цветового зрения. При КД поражаются преимущественно колбочки, при КПД – первично колбочки, а затем и палочки. Офтальмоскопически на ранних стадиях может быть нормальная картина глазного дна или легкая деколорация ДЗН. Позднее появляются атрофия пигментного эпителия и ДЗН.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика НДС основывается на комплексном подходе, включающем сбор анамнеза, клиническое офтальмологическое обследование и дополнительные методы исследования, в том числе молекулярно-генетическое тестирование.

1. Анамнез и жалобы: Выявление характерных симптомов, таких как никталопия, снижение зрения, светобоязнь, нарушение цветового зрения, а также сбор семейного анамнеза для определения типа наследования.

2. Физикальное обследование: Общий осмотр неинформативен, но необходим для исключения синдромных заболеваний и направления к смежным специалистам (генетику, неврологу, эндокринологу и др.).

3. Офтальмологическое обследование:

   • Визометрия: Определение остроты зрения, которая может варьировать в зависимости от типа и стадии НДС.
   • Рефрактометрия: Исключение аномалий рефракции.
   • Офтальмотонометрия: Измерение внутриглазного давления.
   • Биомикроскопия переднего отдела глаза и стекловидного тела: Оценка прозрачности оптических сред, выявление катаракты или кератоконуса.
   • Офтальмоскопия (биомикроскопия глазного дна): Выявление характерных изменений глазного дна для различных типов НДС (пигментные изменения, желтые пятна, атрофия ПЭС и ДЗН).
   • Биомикрофотография глазного дна: Документирование изменений глазного дна.
   • Исследование цветового зрения: Выявление дисхроматопсии.
   • Периметрия: Определение полей зрения, выявление скотом и сужения полей зрения.

4. Электрофизиологические исследования:

   • Электроретинография (ЭРГ): Объективная оценка функционального состояния сетчатки. Общая ЭРГ, макулярная ЭРГ, мультифокальная ЭРГ (мфЭРГ), паттерн-ЭРГ используются для диагностики и дифференциальной диагностики НДС. Характерные изменения ЭРГ зависят от типа НДС.
   • Электроокулография (ЭОГ): Оценка функции ПЭС, особенно важна при болезни Беста, где коэффициент Ардена снижен.
   • Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП): Оценка функции зрительного пути.

5. Оптическая когерентная томография (ОКТ): Визуализация структуры сетчатки на микроскопическом уровне. Позволяет выявить истончение сетчатки, дефекты фоторецепторного слоя, кистозный макулярный отек, вителлиформный материал, атрофию ПЭС и другие структурные изменения, характерные для различных НДС. ОКТ-ангиография (ОКТ-А) используется для диагностики ХНВ.

6. Аутофлюоресценция глазного дна: Оценка метаболической активности ПЭС. Позволяет выявить зоны гипо- и гипераутофлюоресценции, характерные для различных НДС.

7. Флюоресцентная ангиография (ФАГ): Используется в диагностически сложных случаях для дифференциальной диагностики и выявления ХНВ.

8. Молекулярно-генетическая диагностика: Верификация диагноза и определение генетической формы НДС. Используются методы секвенирования нового поколения (NGS) и прямое секвенирование по Сэнгеру для выявления мутаций в генах, связанных с НДС.

Лечение заболевания

В настоящее время этиотропное лечение доступно только для некоторых форм НДС.

1. Генозаместительная терапия: Воретиген непарвовек – препарат для субретинального введения при ВАЛ 2 типа и ПР 20 типа, обусловленных биаллельными мутациями в гене RPE65. Показано улучшение зрительных функций у пациентов с этими формами НДС при наличии достаточного количества жизнеспособных клеток сетчатки.

2. Консервативное лечение:

   • Поливитамины с лютеином и зеаксантином: Назначаются пациентам с НДС для поддержания функции сетчатки.
   • Исключение витамина А: Рекомендуется пациентам с болезнью Штаргардта, так как избыток витамина А может усугублять течение заболевания.

3. Симптоматическая терапия: Направлена на коррекцию осложнений и улучшение качества жизни пациентов. Лечение КМО при ПР может включать ингибиторы карбоангидразы. Лечение ХНВ – анти-VEGF терапия. Хирургическое лечение катаракты при ее наличии.

4. Диетотерапия: Пациентам с болезнью Штаргардта рекомендуется исключить прием витамина А в составе БАДов.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в улучшении качества жизни пациентов с НДС.

• Очковая коррекция: Назначение очков со специальными линзами для защиты от ультрафиолетового и синего света. Возможно использование фотохромных линз.
• Подбор средств реабилитации для слабовидения: Включает оптические (лупы, очки с увеличением, телескопические системы) и неоптические средства (электронные видеоувеличители, программы для чтения с экрана, тактильные средства, ориентировочные средства).
• Санаторно-курортное лечение: Рекомендовано для взрослых пациентов с НДС. Бальнеотерапия (йодобромные, кислородные, углекислые, азотные, суховоздушные ванны), климатолечение. Курорты: Ессентуки, Пятигорск, Железноводск, Геленджик.

Профилактика Наследственных дистрофий сетчатки

Первичная профилактика НДС не разработана, так как заболевания являются генетически обусловленными. Вторичная профилактика направлена на замедление прогрессирования заболевания и коррекцию осложнений.

• Диспансерное наблюдение: Регулярные осмотры офтальмологом (1 раз в год) с проведением визометрии, офтальмоскопии, периметрии, ЭРГ и ОКТ (по показаниям) для контроля состояния органа зрения и зрительных функций.
• Медико-генетическое консультирование: Рекомендовано для семей с НДС для расчета генетических рисков и планирования беременности.

Организация медицинской помощи

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-офтальмологом в поликлинике. Специализированная помощь, включая генозаместительную терапию и хирургическое лечение осложнений, оказывается в специализированных офтальмологических центрах. Госпитализация показана для проведения лазерного лечения, медикаментозного лечения, физиотерапии при невозможности амбулаторного лечения, а также при неотложных состояниях (разрыв или отслойка сетчатки).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при НДС включают:

1. Первичный осмотр врача-офтальмолога.
2. Визометрия.
3. Биомикроскопия глаза.
4. Биомикроскопия глазного дна или офтальмоскопия в условиях мидриаза.
5. Компьютерная периметрия.
6. Направление к врачу-генетику.

Своевременная диагностика, комплексное обследование, медико-генетическое консультирование и адекватная реабилитация являются ключевыми факторами улучшения качества жизни пациентов с наследственными дистрофиями сетчатки.