Наследственная тирозинемия 1 типа клинические рекомендации

Введение

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1), также известная как гепаторенальная тирозинемия или дефицит фумарилацетогидролазы (FAH), представляет собой редкое генетическое заболевание, относящееся к группе орфанных болезней. Это аутосомно-рецессивное расстройство метаболизма, обусловленное мутациями в гене FAH, который отвечает за кодирование фермента фумарилацетогидролазы. Дефицит этого фермента приводит к нарушению конечного этапа распада аминокислоты тирозина, вызывая накопление токсичных промежуточных продуктов в организме.

Этиология и патогенез

В основе развития НТ1 лежат патогенные варианты гена FAH. Мутации в этом гене приводят к снижению или полному отсутствию активности фермента фумарилацетогидролазы. В норме этот фермент катализирует последний этап деградации тирозина, превращая его в нетоксичные соединения – фумарат и ацетоацетат. При дефиците FAH распад тирозина идет по альтернативному, патологическому пути с образованием сукцинилацетона, малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. Эти вещества являются высокотоксичными и канцерогенными.

Ген FAH расположен на длинном плече 15-й хромосомы и состоит из 14 экзонов. На сегодняшний день идентифицировано более сотни различных мутаций в гене FAH, некоторые из которых встречаются чаще других в определенных популяциях.

Патогенез НТ1 обусловлен токсическим воздействием фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата, а также их метаболитов, таких как сукцинилацетон. Эти токсичные метаболиты ингибируют окислительное фосфорилирование и блокируют цикл Кребса, нарушая клеточное дыхание и энергетический обмен. Накопление этих веществ приводит к прогрессирующему поражению печени, почек и нервной системы. В печени развивается печеночная недостаточность, цирроз и высокий риск гепатоцеллюлярной карциномы. В почках возникает тубулопатия, приводящая к синдрому Фанкони и почечному рахиту. Сукцинилацетон также ингибирует дегидратазу дельта-аминолевулиновой кислоты, нарушая синтез гема, что может вызвать симптомы, сходные с острой перемежающейся порфирией.

Без специфического лечения, такого как диетотерапия и препарат нитизинон, большинство пациентов с НТ1 погибают в раннем детстве, как правило, до 10 лет.

Эпидемиология

Частота встречаемости НТ1 варьируется в разных популяциях, составляя в среднем от 1:100 000 до 1:120 000 новорожденных. В некоторых регионах, таких как Сагеней-Лак-Сен-Жан в Квебеке (Канада) и Чеченская Республика, распространенность НТ1 значительно выше. В Квебеке она достигает 1:1846, что связано с эффектом основателя и высокой частотой определенной мутации. В Чеченской Республике частота составляет 1:16020. Такая неравномерная распространенность обусловлена генетическими особенностями различных популяций и эффектом основателя.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) наследственная тирозинемия 1 типа кодируется как E70.2 - Нарушения обмена тирозина.

Классификация заболевания или состояния

Клинически НТ1 подразделяют на две основные формы течения: острую и хроническую.

• Острая форма (НТ1А): Характеризуется ранним началом, как правило, в первые месяцы жизни, и тяжелым течением с выраженной печеночной недостаточностью.
• Хроническая форма (НТ1В): Манифестирует позже, обычно после года, имеет менее агрессивное начало, но также прогрессирует и приводит к серьезным осложнениям.

Иногда выделяют подострую форму, которая занимает промежуточное положение между острой и хронической формами. Однако эта классификация является достаточно условной, поскольку клиническая картина может варьировать и переходить из одной формы в другую.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления НТ1 весьма разнообразны и зависят от формы заболевания и возраста пациента.

Острая форма (НТ1А) дебютирует в первые 2-3 месяца жизни и характеризуется:

• Выраженной печеночной недостаточностью: Гепатомегалия, желтуха (не всегда), нарушения свертываемости крови, гипогликемия, асцит.
• Синдромом Фанкони: Почечная тубулопатия, приводящая к глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии, почечному канальцевому ацидозу, рахиту.
• Геморрагическим синдромом: Кровотечения различной локализации.
• Интоксикацией: Лихорадка, рвота, вялость или возбудимость, вплоть до комы.
• Специфическим запахом мочи: Запах "вареной капусты".

Хроническая форма (НТ1В) развивается позже, обычно после года, и характеризуется:

• Прогрессирующим поражением печени: Гепатомегалия, цирроз, высокий риск гепатоцеллюлярной карциномы.
• Почечной тубулопатией: Синдром Фанкони, гипофосфатемический рахит, задержка роста.
• Неврологическими кризами: Эпизоды острой периферической невропатии с болями, вегетативными нарушениями (гипертония, тахикардия), иногда параличом.
• Кардиомиопатией: Гипертрофическая кардиомиопатия.
• Гипогликемией: Связанной с гиперплазией бета-клеток поджелудочной железы и гиперинсулинизмом.

Общие симптомы для обеих форм:

• Задержка физического развития.
• Рахитоподобные изменения скелета.
• Повышенный уровень альфа-фетопротеина (АФП).
• Повышенный уровень сукцинилацетона в моче и крови.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика НТ1 основывается на комплексном подходе, включающем:

• Анамнез и физикальное обследование: Оценка семейного анамнеза, выявление характерных клинических симптомов (гепатомегалия, рахит, задержка развития, неврологические кризы).
• Лабораторные исследования:
  • Определение сукцинилацетона в моче и крови: Патогномоничный признак НТ1.
  • Определение аминокислот в крови: Повышение уровня тирозина и метионина.
  • Определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови: Значительно повышен при НТ1.
  • Общий и биохимический анализ крови: Оценка функции печени (трансаминазы, билирубин, ГГТ, ЩФ, коагулограмма), почек (креатинин, электролиты, фосфор, кальций), выявление гипогликемии, лейкоцитоза.
  • Общий анализ мочи: Выявление глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии.
• Инструментальные исследования:
  • УЗИ органов брюшной полости и почек: Выявление гепатомегалии, спленомегалии, нефромегалии, асцита, очаговых образований в печени.
  • Ультразвуковая допплерография сосудов печени: Оценка кровотока, выявление портальной гипертензии.
  • Эластометрия печени: Оценка степени фиброза печени.
  • КТ или МРТ органов брюшной полости: Для детальной визуализации печени и исключения гепатоцеллюлярной карциномы, особенно при обнаружении очаговых образований.
  • Рентгеноденситометрия: Оценка минеральной плотности костной ткани при рахите.
  • Рентгенография кистей: Оценка костного возраста и костных изменений при рахите.
  • ЭКГ и ЭхоКГ: Оценка состояния сердечно-сосудистой системы.
• Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждение диагноза путем выявления мутаций в гене FAH.

Дифференциальная диагностика проводится с другими наследственными нарушениями обмена веществ, заболеваниями печени инфекционной и неинфекционной природы, а также с состояниями, имеющими сходную клиническую картину (сепсис, острая перемежающаяся порфирия, синдром Фанкони).

Лечение заболевания

Лечение НТ1 направлено на предотвращение накопления токсичных метаболитов и коррекцию клинических проявлений. Основные методы лечения включают:

• Патогенетическая терапия нитизиноном: Нитизинон (NTBC) – это препарат, блокирующий фермент 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу, что предотвращает образование токсичных метаболитов сукцинилацетона и малеилацетоацетата. Нитизинон является препаратом первой линии для лечения НТ1 и назначается пожизненно. Раннее начало терапии нитизиноном значительно улучшает прогноз заболевания, снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы и необходимость в трансплантации печени.
• Диетотерапия с ограничением тирозина и фенилаланина: Низкобелковая диета с ограничением тирозина и фенилаланина является неотъемлемой частью лечения НТ1. Ограничение этих аминокислот в пище снижает образование токсичных метаболитов. Для обеспечения организма необходимыми аминокислотами используются специализированные смеси аминокислот, не содержащие тирозин и фенилаланин. Диета также должна быть пожизненной.
• Симптоматическая терапия: Направлена на коррекцию отдельных симптомов и осложнений, таких как печеночная недостаточность, синдром Фанкони, рахит, неврологические кризы. Может включать препараты витамина D, препараты кальция и фосфатов, коррекцию электролитных нарушений, лечение неврологических кризов.
• Трансплантация печени: Трансплантация печени может быть необходима в случаях тяжелой печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы или при неэффективности консервативной терапии. Трансплантация печени является радикальным методом лечения НТ1, поскольку донорская печень обладает нормальной активностью фермента FAH.

Медицинская реабилитация

Реабилитационные мероприятия при НТ1 направлены на улучшение общего состояния пациента, коррекцию двигательных нарушений, связанных с рахитом и невропатией, а также поддержку психоэмоционального развития. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально и могут включать лечебную физкультуру, массаж, физиотерапию, психологическую поддержку и педагогическую коррекцию.

Профилактика Наследственной тирозинемии 1 типа

Профилактика НТ1 включает:

• Медико-генетическое консультирование семей: Семьям, имеющим ребенка с НТ1 или отягощенным семейным анамнезом, рекомендуется медико-генетическое консультирование для оценки риска рождения больного ребенка и планирования семьи.
• Пренатальная и преимплантационная диагностика: Для семей с высоким риском рождения ребенка с НТ1 возможна пренатальная диагностика во время беременности или преимплантационная генетическая диагностика при ЭКО.
• Неонатальный скрининг: В некоторых регионах проводится неонатальный скрининг на НТ1 для раннего выявления заболевания и своевременного начала лечения.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с НТ1 должна быть комплексной и мультидисциплинарной, с участием врачей-генетиков, педиатров, гастроэнтерологов, гепатологов, нефрологов, неврологов, ортопедов, диетологов и других специалистов. Важным аспектом является своевременная диагностика и раннее начало специфического лечения нитизиноном и диетотерапии. Пациенты с НТ1 нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении и мониторинге эффективности лечения и возможных осложнений.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при НТ1 включают:

• Своевременную диагностику: Подтверждение диагноза НТ1 на основании клинических, лабораторных и генетических данных.
• Назначение патогенетической терапии нитизиноном: Раннее начало терапии нитизиноном в адекватной дозе.
• Назначение диетотерапии: Соблюдение диеты с ограничением тирозина и фенилаланина и использование специализированных смесей.
• Мониторинг эффективности лечения: Регулярный контроль уровня сукцинилацетона, АФП, аминокислот, функции печени и почек, а также инструментальные исследования (УЗИ, эластометрия, КТ/МРТ).
• Мультидисциплинарный подход: Обеспечение комплексной медицинской помощи с участием различных специалистов.
• Обучение пациентов и их семей: Информирование о заболевании, методах лечения и диспансерном наблюдении, обучение правилам диетотерапии и приема нитизинона.