Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) клинические рекомендации

Введение

Болезнь Вильсона, также известная как болезнь Вильсона-Коновалова или гепатолентикулярная дегенерация, представляет собой редкое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением обмена меди в организме. Это наследственное расстройство приводит к избыточному накоплению меди в различных органах и тканях, в первую очередь в печени, головном мозге, роговице и почках. Болезнь Вильсона относится к группе наследственных нарушений метаболизма металлов и может проявляться широким спектром клинических симптомов, затрагивающих печень, нервную систему и психическое здоровье. Без своевременной диагностики и лечения болезнь Вильсона может привести к серьезным осложнениям и летальному исходу.

Этиология и патогенез

В основе болезни Вильсона лежит генетический дефект, а именно мутации в гене ATP7B, расположенном на 13-й хромосоме. Этот ген кодирует медь-транспортирующую АТФазу, белок, играющий ключевую роль в транспорте меди в клетках, особенно в гепатоцитах. Мутации в гене ATP7B приводят к нарушению функции этого белка, что влечет за собой каскад патологических процессов.

В норме белок ATP7B обеспечивает выведение избытка меди из печени с желчью и встраивание меди в церулоплазмин, основной переносчик меди в крови. При болезни Вильсона дефектный белок ATP7B не может эффективно выполнять эти функции. В результате медь накапливается в гепатоцитах, вызывая повреждение печени. По мере прогрессирования заболевания, когда печень уже не справляется с накоплением меди, избыток меди начинает откладываться в других органах, в частности в базальных ганглиях головного мозга, роговице глаз и почках.

Накопление меди в тканях оказывает токсическое воздействие. Медь участвует в реакциях Фентона и Хабер-Вайсса, генерируя свободные радикалы, которые вызывают окислительный стресс, повреждение клеточных мембран, белков, ДНК и митохондрий. Это приводит к клеточной дисфункции, апоптозу и, в конечном итоге, к клиническим проявлениям болезни Вильсона.

Эпидемиология

Болезнь Вильсона считается редким заболеванием, однако ее распространенность варьирует в разных популяциях. Глобальная распространенность оценивается примерно в 1 случай на 30 000 населения, хотя некоторые исследования указывают на более низкие показатели. Частота носительства мутантного гена ATP7B составляет около 1:40.

В России, по данным федерального регистра орфанных заболеваний, зарегистрировано около 0,4 случая на 100 000 населения, но предполагается, что реальная распространенность выше из-за трудностей диагностики и фенотипической гетерогенности заболевания. Болезнь Вильсона встречается во всех этнических группах и географических регионах, но определенные мутации гена ATP7B могут быть более распространены в определенных популяциях.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) болезнь Вильсона классифицируется как E83.0 – Нарушения обмена меди.

Классификация заболевания или состояния

Клиническая картина болезни Вильсона отличается значительным разнообразием, что обусловило разработку различных классификаций. Наиболее распространенной является клинико-патоморфологическая классификация, выделяющая следующие основные формы:

• Бессимптомная форма: Диагноз устанавливается до появления клинических симптомов, часто при скрининге родственников.
• Абдоминальная (печеночная) форма: Преобладают поражения печени, от бессимптомного повышения печеночных ферментов до фульминантной печеночной недостаточности и цирроза печени.
• Церебральная (неврологическая) форма: Характеризуется неврологическими и психиатрическими проявлениями, такими как тремор, дистония, паркинсонизм, атаксия, когнитивные нарушения и психические расстройства.
• Смешанная форма: Сочетание печеночных и неврологических проявлений.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления болезни Вильсона крайне разнообразны и могут варьировать в зависимости от возраста начала заболевания и преимущественного поражения органов. Возраст манифестации обычно приходится на детство, подростковый или молодой взрослый возраст, но может варьировать от 3 до 74 лет.

Печеночные проявления часто являются первыми симптомами, особенно у детей. Они могут включать:

• Бессимптомное повышение печеночных ферментов.
• Острый гепатит, иногда фульминантный, с желтухой, коагулопатией и печеночной энцефалопатией.
• Хронический гепатит, неотличимый от гепатитов другой этиологии, приводящий к циррозу печени.
• Осложнения цирроза, такие как асцит, варикозное расширение вен пищевода и печеночная энцефалопатия.

Неврологические проявления обычно развиваются позже, чем печеночные, чаще на втором-третьем десятилетии жизни, но могут встречаться и у детей. К ним относятся:

• Экстрапирамидные нарушения: дистония, тремор (постуральный, интенционный, покоя), паркинсонизм (брадикинезия, ригидность), хорея, атаксия.
• Дизартрия и дисфагия.
• Слюнотечение.
• Когнитивные нарушения, от легких трудностей в обучении до деменции.

Психиатрические проявления могут предшествовать неврологическим или развиваться одновременно с ними. Они включают:

• Изменения личности, раздражительность, агрессивность.
• Депрессия, тревожность.
• Психотические симптомы (галлюцинации, бред).

Другие проявления болезни Вильсона могут включать:

• Кольца Кайзера-Флейшера: Патогномоничный признак – отложения меди в роговице, видимые при осмотре щелевой лампой.
• Гемолитическая анемия: Кумбс-отрицательная, может быть острым или хроническим эпизодом.
• Поражение почек: Тубулопатия, протеинурия, нефролитиаз.
• Поражение костей и суставов: Остеопороз, артропатия.
• Кардиомиопатия и аритмии.
• Эндокринные нарушения: Гипопаратиреоз, нарушения менструального цикла, бесплодие.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика болезни Вильсона требует комплексного подхода, включающего оценку клинических симптомов, лабораторных и инструментальных исследований. Лейпцигская шкала является общепринятым диагностическим инструментом, основанным на сумме баллов за различные критерии.

Ключевые диагностические тесты:

• Офтальмологическое обследование: Биомикроскопия глаза для выявления колец Кайзера-Флейшера.

• Лабораторные исследования:

  • Уровень церулоплазмина в сыворотке крови: Обычно снижен, но может быть в норме у 20% пациентов.
  • Уровень меди в сыворотке крови: Снижен, но может быть повышен при острой печеночной недостаточности.
  • Суточная экскреция меди с мочой: Повышена (>100 мкг/24 часа). Провокационный тест с пеницилламином может повысить диагностическую чувствительность.
  • Содержание меди в биоптате печени: Повышено (>250 мкг/г сухого веса). Биопсия печени может быть показана при неясных результатах других тестов.
  • Генетическое тестирование: Выявление мутаций в гене ATP7B.

• Инструментальные исследования:

  • МРТ головного мозга: Выявляет характерные изменения в базальных ганглиях и других структурах мозга, особенно при неврологической форме.
  • УЗИ печени: Для оценки структуры печени и выявления признаков цирроза.
  • Эластометрия печени: Для неинвазивной оценки фиброза печени.
  • ЭЭГ: При подозрении на эпилептические приступы.
  • ЭКГ и ЭхоКГ: Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

Диагноз болезни Вильсона устанавливается на основании совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных, с учетом Лейпцигской шкалы. Генетическое тестирование может подтвердить диагноз, но его отсутствие не исключает болезнь Вильсона при наличии убедительных клинико-лабораторных данных.

Лечение заболевания

Основная цель лечения болезни Вильсона – снижение уровня меди в организме и предотвращение ее дальнейшего накопления. Лечение включает диетотерапию, медикаментозную терапию и, в некоторых случаях, хирургическое лечение.

Консервативное лечение:

• Диетотерапия: Ограничение потребления продуктов, богатых медью (печень, морепродукты, орехи, шоколад). Использование воды, свободной от меди. Избегание медной посуды.

• Медикаментозная терапия:

  • Хелатирующие препараты:
    • Пеницилламин: Препарат первого ряда, увеличивает выведение меди с мочой. Начальная доза постепенно увеличивается до терапевтической. Возможны побочные эффекты, включая ухудшение неврологических симптомов в начале лечения.
    • Триентин: Препарат второго ряда, альтернатива пеницилламину при непереносимости или неэффективности.
  • Препараты цинка: Блокируют всасывание меди в кишечнике. Могут использоваться в качестве терапии первой линии при бессимптомной форме или поддерживающей терапии.

• Симптоматическая терапия неврологических проявлений:

  • Для дистонии: антихолинергические препараты.
  • Для тремора: бета-блокаторы, клоназепам, примидон.
  • Для паркинсонизма: препараты леводопы и другие противопаркинсонические средства.
  • Для хореи: тетрабеназин.
  • Для атаксии: лечебная физкультура.
  • Для дизартрии и дисфагии: логопедическая терапия, коррекция питания, при тяжелой дисфагии – питание через зонд или гастростому.
  • Для слюнотечения: немедикаментозные методы, антихолинергические препараты, ботулотоксин.
  • Для эпилепсии: противоэпилептические препараты, избегая гепатотоксичных препаратов, таких как вальпроевая кислота.
  • Для психиатрических расстройств: психотропные препараты, избегая гепатотоксичных препаратов.

Хирургическое лечение:

• Трансплантация печени: Показана при фульминантной печеночной недостаточности, декомпенсированном циррозе печени, неэффективности медикаментозной терапии и прогрессирующих неврологических нарушениях.
• Хирургическое лечение неврологических осложнений: Глубокая стимуляция мозга (DBS), паллидотомия, таламотомия при тяжелых двигательных нарушениях, резистентных к консервативной терапии.

Лечение болезни Вильсона обычно является пожизненным. Важно постоянное медицинское наблюдение и контроль эффективности терапии.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в комплексном ведении пациентов с болезнью Вильсона, особенно при наличии неврологических нарушений. Реабилитационные мероприятия направлены на компенсацию функциональных нарушений и улучшение качества жизни пациентов.

Основные направления медицинской реабилитации:

• Лечебная физкультура (ЛФК): Для улучшения координации движений, равновесия, силы и выносливости. Специальные упражнения для коррекции дистонии, атаксии, паркинсонизма.
• Логопедическая терапия: Для коррекции дизартрии и дисфагии, улучшения коммуникативных навыков и глотательной функции.
• Физиотерапия: Методы релаксации, нейромышечная электростимуляция при дисфагии.
• Психологическая помощь: Поддержка пациентов и их семей, помощь в адаптации к хроническому заболеванию, коррекция поведенческих и эмоциональных расстройств.
• Эрготерапия: Адаптация окружающей среды и обучение навыкам самообслуживания для пациентов с двигательными нарушениями.

Ранняя реабилитация и индивидуальный подход к каждому пациенту способствуют улучшению функциональных результатов и качества жизни.

Профилактика Нарушений обмена меди болезни Вильсона

Профилактика болезни Вильсона включает генетическое консультирование семей с больными для оценки риска рождения больных детей и обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.

Первичная профилактика:

• Генетическое консультирование: Рекомендовано семьям, имеющим больных болезнью Вильсона.
• Вакцинация: Против гепатита А и В, а также других инфекций, особенно при поражении печени.

Вторичная профилактика:

• Скрининг родственников: Раннее выявление бессимптомных носителей мутаций и своевременное начало лечения для предотвращения развития клинических симптомов.
• Диспансерное наблюдение: Регулярный мониторинг состояния пациентов, получающих лечение, для контроля эффективности терапии и своевременной коррекции.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с болезнью Вильсона должна быть комплексной и мультидисциплинарной. Диагностика и лечение проводятся в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт ведения таких пациентов.

Организация оказания медицинской помощи включает:

• Первичная диагностика и начало лечения: В специализированных стационарах гастроэнтерологического или неврологического профиля с участием врачей различных специальностей (гастроэнтеролог, невролог, генетик, офтальмолог, психиатр и др.).
• Консервативная терапия: В стационарных или амбулаторных условиях под контролем специалистов.
• Регулярное диспансерное наблюдение: Амбулаторно или в дневном стационаре с госпитализациями для углубленного обследования и коррекции лечения.
• Мультидисциплинарный подход: Участие врачей различных специальностей в диагностике, лечении и реабилитации пациентов.
• Психологическая и социальная поддержка: Для пациентов и их семей.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при болезни Вильсона включают выполнение следующих мероприятий на этапах диагностики и лечения:

Диагностика:

• Исследование уровня церулоплазмина в крови (пациентам старше 1 года).
• Исследование уровня меди в моче.
• Общий (клинический) анализ крови развернутый.
• Анализ крови биохимический общетерапевтический (печеночные ферменты, билирубин, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина).
• Коагулограмма.
• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.
• Прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный.
• Прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза).
• МРТ головного мозга (при наличии неврологических симптомов).

Лечение:

• Назначение пеницилламина и/или цинка сульфата (в зависимости от показаний и противопоказаний).
• Назначение элиминационной диеты (ограничение продуктов, богатых медью).