Нарушения обмена галактозы (Галактоземия) клинические рекомендации

Введение

Галактоземия – это группа наследственных метаболических заболеваний, характеризующихся нарушением обмена галактозы. В основе патологии лежит дефицит ферментов, участвующих в метаболизме галактозы, что приводит к накоплению галактозы и ее токсичных метаболитов в организме. Это состояние, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, может вызывать широкий спектр клинических проявлений, особенно у новорожденных и младенцев, и требует своевременной диагностики и лечения для предотвращения серьезных осложнений.

Этиология и патогенез

Галактоземия возникает из-за генетически обусловленного дефицита ферментов, необходимых для преобразования галактозы в глюкозу. Галактоза, моносахарид, получаемый главным образом из лактозы – дисахарида, содержащегося в молочных продуктах, играет важную роль в развитии организма, участвуя в формировании гликопротеинов, гликолипидов и клеточных мембран. Существует три основных типа галактоземии, каждый из которых обусловлен дефицитом определенного фермента в метаболическом пути галактозы:

• Галактоземия I типа (классическая галактоземия): Наиболее распространенная форма, вызванная мутациями в гене GALT, приводящими к дефициту фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ). Дефицит ГАЛТ ведет к накоплению галактозо-1-фосфата, который считается основным патогенетическим фактором, вызывающим клинические проявления и долгосрочные осложнения.
• Галактоземия II типа: Обусловлена мутациями в гене GALK1, вызывающими дефицит галактокиназы (ГАЛК). Дефицит ГАЛК приводит к накоплению галактозы в крови и тканях, а также к образованию галактитола.
• Галактоземия III типа: Редкая форма, связанная с мутациями в гене GALE, приводящими к дефициту УДФ-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ). Дефицит ГАЛЭ может приводить к накоплению галактозы и галактозо-1-фосфата, хотя клинические проявления могут варьироваться от бессимптомных до тяжелых.

Накопление галактозы и ее метаболитов, таких как галактозо-1-фосфат и галактитол, оказывает токсическое воздействие на различные органы и ткани. В частности, накопление галактитола в хрусталике глаза может привести к развитию катаракты. Кроме того, метаболиты галактозы могут ингибировать активность других ферментов углеводного обмена, вызывая гипогликемию и предрасположенность к инфекциям, особенно сепсису у новорожденных.

Эпидемиология

Согласно данным неонатального скрининга в России, частота галактоземии составляет примерно 1:20 000 новорожденных, однако эта цифра включает различные варианты галактоземии I типа, включая вариант Дуарте. Истинная частота классической галактоземии I типа в России требует дальнейшего уточнения.

В Соединенных Штатах частота галактоземии I типа оценивается в 1:53 554 новорожденных. Вариант Дуарте встречается значительно чаще, примерно в 10 раз, но точная частота неизвестна из-за вариаций в скрининговых программах.

Галактоземия II типа встречается реже, с оценками от 1:2 200 000 до 1:50 000 живорожденных, при этом более высокая частота наблюдается в некоторых популяциях, например, у цыган Болгарии и Боснии.

Дефицит ГАЛЭ, выявляемый при скрининге новорожденных, чаще всего представлен бессимптомными вариантами (доброкачественный изолированный или промежуточный вариант). Частота этих вариантов составляет около 1:70 000 у младенцев европейского происхождения и 1:6700 у афроамериканцев.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) нарушения обмена галактозы, включая галактоземию, кодируются рубрикой E74.2 – Нарушения обмена галактозы. Эта рубрика включает недостаточность галактокиназы и галактоземию в целом.

Классификация заболевания или состояния

Классификация галактоземии основана на этиологическом принципе, то есть на дефиците конкретного фермента в метаболическом пути галактозы. Выделяют три основных типа:

I. Классическая галактоземия (Галактоземия I типа): Дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) из-за мутаций в гене GALT. Включает варианты Дуарте (D/D) и галактоземию-Дуарте (G/D).
II. Недостаточность галактокиназы (Галактоземия II типа): Дефицит галактокиназы (ГАЛК) из-за мутаций в гене GALK1.
III. Дефицит уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (Галактоземия III типа): Дефицит УДФ-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) из-за мутаций в гене GALE.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления галактоземии варьируют в зависимости от типа и тяжести ферментного дефицита.

Галактоземия I типа часто манифестирует в неонатальном периоде. У новорожденных, получающих грудное молоко или молочные смеси, могут наблюдаться:

• Желудочно-кишечные расстройства: Рвота, диарея, отказ от еды, плохая прибавка в весе.
• Неврологические симптомы: Мышечная гипотония, вялость, сонливость, раздражительность, в редких случаях – выбухание большого родничка, признаки внутричерепной гипертензии.
• Поражение печени: Желтуха, гепатомегалия или гепатоспленомегалия, геморрагический синдром.
• Сепсис: Тяжелое осложнение, часто вызванное грамотрицательными бактериями, особенно Escherichia coli, с высоким риском летального исхода.

При отсутствии лечения быстро прогрессирует и может стать жизнеугрожающей. В первые месяцы жизни может развиться катаракта.

Галактоземия II типа часто имеет более легкое течение. Основным клиническим проявлением является катаракта. Другие симптомы, такие как задержка роста и веса, диспепсия, могут быть менее выраженными или отсутствовать у младенцев. Взрослые могут быть предрасположены к пресенильной катаракте.

Галактоземия III типа встречается редко и имеет две клинические формы: доброкачественную (изолированную) и тяжелую (генерализованную). Доброкачественная форма может быть бессимптомной и выявляется случайно при скрининге. Однако катамнестические данные указывают на возможные нарушения моторики и речи в дальнейшем. Тяжелая форма напоминает классическую галактоземию I типа в начале, с желтухой, гепатомегалией, рвотой, гипотонией и задержкой развития. В дальнейшем могут развиться спленомегалия, нейросенсорная тугоухость и задержка психомоторного развития, несмотря на диетотерапию.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика галактоземии основывается на комплексе клинических, лабораторных и генетических исследований.

Неонатальный скрининг: Включает определение уровня общей галактозы в сухом пятне крови. Повышенный уровень галактозы требует дальнейшего подтверждения диагноза.

Лабораторные исследования:

• Определение уровня галактозы в крови: Повышенный уровень галактозы является ключевым диагностическим признаком.
• Определение активности фермента ГАЛТ: Снижение активности ГАЛТ в эритроцитах указывает на галактоземию I типа. Важно учитывать, что переливание эритроцитарной массы может исказить результаты.
• Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждает диагноз и определяет тип галактоземии путем выявления мутаций в генах GALT, GALK1 или GALE. Включает поиск частых мутаций и полное секвенирование генов.
• Общий и биохимический анализ крови: Оценка общего состояния, функции печени и почек, электролитного баланса, показателей свертывания крови, а также исключение других метаболических нарушений.
• Анализ мочи: Оценка функции почек, выявление глюкозурии, аминоацидурии, оксалатов и других отклонений.

Инструментальные исследования:

• УЗИ органов брюшной полости и почек: Выявление гепатомегалии, спленомегалии, нефромегалии, асцита. Допплерография сосудов для оценки кровотока.
• Офтальмоскопия со щелевой лампой: Диагностика катаракты.

Консультации специалистов:

• Врач-генетик: Диагностика, интерпретация генетических тестов, медико-генетическое консультирование, назначение диетотерапии.
• Врач-офтальмолог: Выявление и мониторинг катаракты.
• Врач-невролог: Оценка неврологического статуса, выявление и коррекция неврологических нарушений.
• Врач-педиатр/терапевт/врач общей практики: Оценка общего состояния, мониторинг и лечение осложнений.
• Врач-диетолог: Назначение и коррекция диетотерапии.
• Другие специалисты: Гастроэнтеролог, нефролог, эндокринолог, психолог, логопед и другие, по показаниям.

Дифференциальная диагностика: Проводится с широким спектром заболеваний, имеющих схожие симптомы, включая другие наследственные метаболические нарушения, инфекции, заболевания печени и желчевыводящих путей, врожденные аномалии.

Лечение заболевания

Основной метод лечения галактоземии – диетотерапия, направленная на исключение галактозы из рациона.

Диетотерапия:

• Исключение лактозы и галактозы: Пожизненное исключение из рациона молока и молочных продуктов, а также продуктов, содержащих лактозу или галактозу в качестве добавки.
• Специализированные смеси: Для младенцев используются безлактозные смеси на основе соевого изолята, гидролизата казеина или аминокислотных смесей. Не рекомендуются безлактозные смеси на основе сывороточных белков.
• Безлактозный прикорм: Введение прикорма с 4-6 месяцев с использованием безмолочных каш, овощных и фруктовых пюре, мясных консервов без молока.
• Ограничение галактозидов и гликопротеинов: Ограничение или исключение из рациона бобовых, сои (кроме изолята соевого белка), шоколада, орехов, шпината, субпродуктов.
• Лекарственные препараты без лактозы: Исключение лекарственных препаратов, содержащих лактозу в качестве вспомогательного вещества.
• Индивидуализация диеты: Диета должна быть сбалансированной по основным питательным веществам и энергии, соответствовать возрастным потребностям и контролироваться врачом-диетологом и генетиком.

Медикаментозная терапия:

• Инфузионная терапия: При метаболическом кризе для коррекции водно-электролитного баланса, гипогликемии, гемостазиологических нарушений, поддержания функции печени и почек.
• Антибактериальная терапия: При инфекциях, особенно сепсисе, с учетом чувствительности микроорганизмов.
• Препараты кальция и витамина D: Для профилактики остеопороза, особенно у детей старше года.
• Заместительная гормональная терапия: Для девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом, по показаниям.

Хирургическое лечение:

• Хирургическое лечение катаракты: По показаниям, при поздней диагностике или неэффективности консервативного лечения.

Психолого-педагогическая помощь:

• Логопедическая реабилитация: Для коррекции нарушений речи.
• Психологическая поддержка: Для пациентов и их семей, особенно в периоды адаптации к диете и лечения.

Медицинская реабилитация

Реабилитационные мероприятия показаны пациентам с неврологическими нарушениями (ДЦП, билирубиновая энцефалопатия) или поражением зрительного анализатора. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных нарушений.

Профилактика Нарушений обмена галактозы Галактоземии

Первичная профилактика: Невозможна, так как галактоземия – генетическое заболевание.

Вторичная профилактика:

• Неонатальный скрининг: Раннее выявление галактоземии позволяет своевременно начать лечение и предотвратить тяжелые осложнения.
• Медико-генетическое консультирование: Для семей, имеющих ребенка с галактоземией, для оценки риска повторного рождения больного ребенка и планирования семьи. Возможна пренатальная диагностика.
• Вакцинация: Проводится по национальному календарю прививок после стабилизации состояния пациента на фоне диетотерапии.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с галактоземией должна быть организована на всех уровнях:

• Первичная медико-санитарная помощь: Неонатальный скрининг, первичное выявление, направление к специалистам.
• Специализированная медицинская помощь: Диагностика, лечение, диетотерапия, мониторинг, реабилитация, медико-генетическое консультирование в специализированных центрах и отделениях.
• Стационарная помощь: При острых состояниях, метаболических кризах, для проведения обследования и подбора терапии.
• Диспансерное наблюдение: Пожизненное наблюдение врачом-генетиком, педиатром/терапевтом, диетологом, офтальмологом, неврологом и другими специалистами, для контроля эффективности лечения, своевременного выявления и коррекции осложнений.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают:

Первичная медико-санитарная помощь:

1. Выполнение приема (осмотра, консультации) врача-генетика первичного (при установлении диагноза).
2. Выполнение исследования уровня галактозы в крови (при неонатальном скрининге и/или при установлении диагноза, и/или при диспансерном наблюдении).
3. Выполнение комплекса исследований для диагностики галактоземии (при установлении диагноза и/или при снижении активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы).
4. Выполнение назначения сухой специализированной смеси без лактозы.

Специализированная медицинская помощь:

1. Выполнение ежедневного осмотра врачом-педиатром/терапевтом в стационаре.
2. Выполнение назначения сухой специализированной смеси без лактозы.

Эти критерии используются для оценки качества оказания медицинской помощи пациентам с галактоземией и направлены на улучшение диагностики, лечения и исходов заболевания.