Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия) клинические рекомендации

Введение

Гомоцистинурия (ГЦУ) представляет собой группу наследственных метаболических заболеваний, относящихся к аминоацидопатиям. В основе патологии лежит нарушение обмена серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина, что приводит к накоплению в организме гомоцистеина. Различные формы ГЦУ характеризуются гетерогенной клинической картиной, варьирующейся от легких проявлений до тяжелых мультисистемных поражений. Ключевым биохимическим признаком всех форм ГЦУ является повышенный уровень общего гомоцистеина (tHcy) в крови, хотя аминокислотный профиль может значительно различаться в зависимости от конкретной формы заболевания. Наиболее распространенной формой является классическая ГЦУ, обусловленная дефицитом цистатион-β-синтазы (CBS).

Этиология и патогенез

В зависимости от первичного генетического дефекта выделяют несколько форм гомоцистинурии. В основе классификации лежит нарушение одного из двух ключевых метаболических путей: транссульфурации или реметилирования метионина.

Классическая гомоцистинурия (ГЦУ I типа) обусловлена мутациями в гене CBS, кодирующем фермент цистатион-β-синтазу. Дефицит этого фермента блокирует превращение гомоцистеина в цистеин в процессе транссульфурации. Это приводит к накоплению гомоцистеина и метионина в крови и других биологических жидкостях. CBS является пиридоксин-зависимым ферментом, что объясняет существование В6-чувствительных и В6-резистентных форм классической ГЦУ.

Другие формы ГЦУ связаны с нарушениями процесса реметилирования, в котором гомоцистеин преобразуется обратно в метионин. Эти нарушения могут быть вызваны дефектами ферментов метионин-синтазы редуктазы (MTRR) или метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), а также нарушениями метаболизма кобаламина (витамина B12), кофактора для метионин-синтазы. В отличие от классической ГЦУ, формы, связанные с дефектами реметилирования, могут сопровождаться снижением уровня метионина в крови.

Накопление гомоцистеина оказывает токсическое воздействие на различные органы и системы. Гипергомоцистеинемия способствует эндотелиальной дисфункции, окислительному стрессу и активации факторов свертывания крови, что повышает риск тромбозов. Гомоцистеин также влияет на метаболизм соединительной ткани, нарушая сшивки коллагена и эластина, что может приводить к скелетным аномалиям и дислокации хрусталика.

Эпидемиология

Средняя частота классической гомоцистинурии в мире оценивается в пределах 1:100 000 - 1:200 000 новорожденных, однако может варьировать в зависимости от этнической принадлежности и географического региона. В некоторых популяциях, например, в Катаре, частота заболевания значительно выше. Частота носительства мутаций гена CBS может достигать 2%.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) гомоцистинурия кодируется рубрикой E72.1 - Нарушение обмена серосодержащих аминокислот.

Классификация заболевания или состояния

В настоящее время выделяют следующие основные клинико-генетические формы гомоцистинурии:

• Гомоцистинурия вследствие нарушения транссульфурации (классическая ГЦУ):
  • В6-чувствительная форма
  • В6-резистентная форма
• Гомоцистинурия вследствие нарушения реметилирования:
  • Дефицит метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)
  • Дефекты метаболизма кобаламина (cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ)

Более детальная классификация, включающая конкретные генетические дефекты и биохимические нарушения, представлена в специализированных руководствах.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления гомоцистинурии крайне разнообразны и зависят от формы заболевания, возраста пациента и степени метаболического дефекта.

Классическая гомоцистинурия может манифестировать в любом возрасте, от младенчества до взрослости. Характерны поражения различных систем органов:

• Орган зрения: Миопия, подвывих хрусталика (эктопия линз), глаукома, катаракта, отслойка сетчатки. Подвывих хрусталика является типичным и часто ранним симптомом.
• Сосудистая система: Тромбозы вен и артерий различной локализации (церебральные, коронарные, легочные), тромбоэмболии, инсульты, инфаркты миокарда. Тромботические осложнения являются одной из главных причин заболеваемости и смертности при ГЦУ.
• Костная система: Высокий рост, долихостеномелия, арахнодактилия, сколиоз, деформации грудной клетки, остеопороз/остеопения, переломы.
• Нервная система: Задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эпилепсия, психиатрические расстройства (депрессия, психозы, поведенческие нарушения).

Гомоцистинурия, обусловленная дефицитом MTHFR, может проявляться как в неонатальном периоде (тяжелые неврологические нарушения, кома, апноэ, гипотония), так и в более позднем возрасте (задержка развития, психиатрические симптомы, атаксия, спастичность, тромбозы). Гематологические нарушения (макроцитарная анемия) могут присутствовать, но не всегда выражены.

Комбинированные нарушения реметилирования (cblC, cblD, cblF, cblJ, cblE, cblG) часто манифестируют в младенчестве с задержкой развития, неврологическими симптомами (судороги, гипотония), гематологическими нарушениями (мегалобластная анемия) и метилмалоновой ацидурией.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика гомоцистинурии основывается на комплексе клинических, биохимических и генетических исследований.

Первичная диагностика:

• Анализ анамнеза и физикальное обследование: Выявление характерных симптомов (марфаноидный фенотип, эктопия линз, тромбозы, задержка развития).
• Лабораторные исследования:
  • Количественное определение аминокислот в крови и моче, в частности, метионина, общего и свободного гомоцистеина. Для классической ГЦУ характерно повышение уровня метионина и гомоцистеина. Для дефицита MTHFR – повышенный гомоцистеин и нормальный или сниженный метионин. Важно проводить забор крови на гомоцистеин до начала терапии пиридоксином.
  • Определение уровня витамина В12 в крови для исключения дефицита, который может быть причиной гипергомоцистеинемии.
  • Определение уровня метилмалоновой кислоты (ММК) в моче для дифференциальной диагностики комбинированных форм ГЦУ.

Подтверждающая диагностика:

• Молекулярно-генетическое тестирование: Анализ генов CBS и MTHFR для выявления мутаций, подтверждающих диагноз и определяющих форму заболевания.
• Диагностический тест с пиридоксином (витамином В6): Проводится для дифференциации В6-чувствительной и В6-резистентной форм классической ГЦУ. Оценивается динамика уровня гомоцистеина после приема высоких доз пиридоксина.

Инструментальные исследования:

• Рентгенография костей скелета: Для выявления скелетных аномалий.
• Рентгеноденситометрия: Для диагностики остеопороза.
• МРТ или КТ головного мозга и сосудов: При неврологической симптоматике для исключения тромбозов, инсультов, структурных аномалий.
• ЭКГ и ЭхоКГ: Для оценки сердечно-сосудистой системы.
• Офтальмоскопия и измерение внутриглазного давления: Для диагностики эктопии линз и глаукомы.
• ЭЭГ: При наличии судорожного синдрома.
• УЗИ органов брюшной полости и почек: Для исключения патологии печени и почек.

Лечение заболевания

Лечение гомоцистинурии направлено на снижение уровня гомоцистеина и предотвращение осложнений. Стратегия лечения зависит от формы ГЦУ и чувствительности к пиридоксину.

Консервативное лечение:

• Терапия пиридоксином (витамином В6): Препарат первой линии для В6-чувствительных форм классической ГЦУ. Назначается в высоких дозах (до 500-1000 мг/сутки) для достижения целевого уровня tHcy <50 мкмоль/л. Доза подбирается индивидуально и контролируется уровнем гомоцистеина.
• Диетотерапия: Низкобелковая диета с ограничением метионина. Применяется для В6-резистентных форм классической ГЦУ, а также в комбинации с пиридоксином при частичной чувствительности. Основа диеты – продукты с низким содержанием белка и специализированные смеси аминокислот без метионина, обогащенные цистеином.
• Бетаин (триметилглицин): Назначается как дополнение к диете при неэффективности пиридоксина и диеты для классической ГЦУ, а также при дефиците MTHFR. Бетаин способствует реметилированию гомоцистеина в метионин альтернативным путем.
• Фолиевая кислота: Назначается для классической ГЦУ и дефицита MTHFR для оптимизации реметилирования и снижения уровня гомоцистеина.
• Витамин В12 (цианокобаламин): Назначается при дефиците витамина В12 и для оптимизации реметилирования.
• Антитромботическая терапия: Рассматривается для пациентов с сосудистыми осложнениями в анамнезе или недостаточным метаболическим контролем. Используются антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) и антикоагулянты (гепарины, варфарин).
• Коррекция остеопороза: Применяются препараты кальция, витамина D, бисфосфонаты по показаниям.

Хирургическое лечение:

• Экстракция хрусталика: Может потребоваться при выраженной дислокации хрусталика, глаукоме, не поддающейся консервативной терапии. Предпочтение отдается местной анестезии, при необходимости общей анестезии – тщательный анестезиологический мониторинг и предосторожности для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.

Ведение беременности:

Беременность у женщин с ГЦУ требует особого внимания из-за повышенного риска тромбозов. Рекомендуется антикоагулянтная терапия, начиная с третьего триместра (или раньше при факторах риска), продолжение метаболической терапии (пиридоксин, бетаин, диета) и тщательный мониторинг метаболических показателей.

Медицинская реабилитация

Реабилитационные мероприятия направлены на коррекцию нарушений зрения, двигательных расстройств, костных деформаций, когнитивных и психических нарушений, а также на социальную адаптацию пациентов. Программа реабилитации разрабатывается индивидуально, с учетом клинических проявлений и ограничений жизнедеятельности пациента. Важна психологическая поддержка пациентов и их семей.

Профилактика Нарушения обмена серосодержащих аминокислот

Первичная профилактика: Медико-генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом по ГЦУ, пренатальная диагностика (молекулярно-генетическая) в семьях с известными мутациями.

Вторичная профилактика: Раннее выявление заболевания (неонатальный скрининг в некоторых странах), своевременное начало лечения для предотвращения или замедления прогрессирования осложнений. Вакцинация проводится согласно национальному календарю прививок.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с ГЦУ требует мультидисциплинарного подхода с участием генетиков, педиатров, неврологов, офтальмологов, диетологов, гематологов, кардиологов, ортопедов, психиатров и других специалистов. Важно диспансерное наблюдение, регулярный мониторинг метаболических показателей, коррекция терапии и своевременное лечение осложнений. При возникновении неотложных состояний (тромбозы, острые психические расстройства) требуется экстренная медицинская помощь.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают:

1. Выполнение количественного определения метионина и общего гомоцистеина при первичной диагностике и в динамике (не реже 1 раза в год).
2. Проведение молекулярно-генетической диагностики для подтверждения диагноза.
3. Оценка функции почек (креатинин, мочевина, альбумин в моче) при постановке диагноза и в динамике (не реже 1 раза в год с 6 лет).
4. Консультация врача-генетика при первичной диагностике.
5. Консультация врача-офтальмолога и офтальмоскопия при постановке диагноза и в динамике (не реже 1 раза в год).
6. Контроль нутритивного статуса и коррекция питания.
7. Консультация врача-невролога при наличии неврологической симптоматики.
8. Проведение МРТ/КТ головного мозга при подозрении на инсульт.
9. Проведение ЭКГ и ЭхоКГ при подозрении на кардиоваскулярную патологию.
10. Проведение теста на чувствительность к пиридоксину для классической ГЦУ.
11. Назначение пиридоксина при В6-чувствительной форме классической ГЦУ.
12. Назначение диетотерапии при В6-резистентной форме классической ГЦУ.
13. Назначение препаратов витамина В12 и фолиевой кислоты при дефиците.

Своевременная диагностика, адекватное лечение и постоянное диспансерное наблюдение позволяют улучшить прогноз и качество жизни пациентов с гомоцистинурией.