Нарушение обмена фосфора (Гипофосфатазия) клинические рекомендации

Введение

Гипофосфатазия (ГФФ) – это редкое наследственное заболевание метаболизма, в основе которого лежит дефицит тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ). Этот фермент играет ключевую роль в минерализации костей и зубов. Генетические мутации в гене ALPL приводят к снижению активности ТНЩФ, что вызывает широкий спектр клинических проявлений – от легких стоматологических проблем до тяжелых скелетных деформаций и угрожающих жизни осложнений. Тяжесть заболевания и возраст его манифестации могут значительно варьироваться, что требует индивидуализированного подхода к диагностике и лечению.

Этиология и патогенез

Гипофосфатазия возникает из-за генетических мутаций в гене ALPL, который кодирует фермент ТНЩФ. Ген ALPL расположен на коротком плече первой хромосомы и насчитывает 12 экзонов. На сегодняшний день идентифицировано более 400 различных мутаций. Большинство из них – миссенс-мутации, но встречаются также делеции, инсерции и другие типы генетических изменений.

ТНЩФ является гомодимером и экспрессируется на поверхности клеток. Его основная функция заключается в дефосфорилировании различных субстратов, включая пирофосфат неорганический и пиридоксаль-5-фосфат. В норме ТНЩФ обеспечивает формирование гидроксиапатита – основного минерала костной ткани. При дефиците ТНЩФ происходит накопление пирофосфата, который ингибирует минерализацию и способствует развитию дефектов костеобразования.

Нарушение дефосфорилирования пиридоксаль-5-фосфата влияет на транспорт витамина B6 в мозг, что может привести к дефициту нейротрансмиттеров и развитию судорог. Дефицит аденозина, также связанный с нарушением функции ТНЩФ, может быть причиной костных болей, характерных для ГФФ. Накопление пирофосфата может приводить к нефрокальцинозу и кристаллическим артритам. Гипоминерализация костей грудной клетки может вызвать гипоплазию легких и дыхательную недостаточность, особенно у новорожденных и младенцев с тяжелыми формами ГФФ.

Эпидемиология

Точная распространенность гипофосфатазии остается неустановленной и варьирует в разных популяциях. Наиболее высокая заболеваемость отмечается в популяции меннонитов в Канаде. В Европе частота тяжелых форм ГФФ оценивается как 1 на 300 000 новорожденных, в то время как умеренные формы встречаются значительно чаще – примерно в 50 раз. В России эпидемиологические данные ограничены, но предполагается, что частота тяжелых форм сопоставима с европейскими показателями – около 1 на 100 000 новорожденных. Важно отметить, что распространенность может различаться в зависимости от этнической принадлежности и методов диагностики.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) гипофосфатазия кодируется следующим образом:

E83.3 – Нарушение обмена фосфора и фосфатазы
Гипофосфатазия

Классификация заболевания или состояния

Классификация гипофосфатазии основывается на возрасте дебюта заболевания, что коррелирует с тяжестью клинических проявлений:

• Перинатальная форма: Манифестирует внутриутробно или при рождении. Характеризуется наиболее тяжелым течением и высокой летальностью.
• Младенческая (инфантильная) форма: Начало симптомов до 6-месячного возраста. Также относится к тяжелым формам заболевания.
• Детская форма: Дебют в возрасте от 6 месяцев до 18 лет. Течение варьирует от умеренного до тяжелого.
• Взрослая форма: Развивается после 18 лет. Обычно протекает более легко.

Выделяют также одонтогипофосфатазию – форму, при которой поражаются только зубы, без выраженных скелетных нарушений.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления гипофосфатазии крайне разнообразны и зависят от формы заболевания.

Перинатальная форма характеризуется выраженной гипоминерализацией скелета, укорочением и деформациями конечностей, ребер и грудной клетки. Часто наблюдаются гипоплазия легких и дыхательная недостаточность, мышечная гипотония, судороги (витамин B6-зависимые), внутричерепные кровоизлияния, нефрокальциноз. Прогноз крайне неблагоприятный, часто летальный в неонатальном периоде.

Инфантильная форма также протекает тяжело, с выраженной гипоминерализацией костей, скелетными деформациями, дыхательной недостаточностью, судорогами, гиперкальциемией и нефрокальцинозом. Отмечается задержка психомоторного развития, боли в костях и мышцах. Краниосиностоз и повышение внутричерепного давления могут потребовать нейрохирургического вмешательства.

Детская форма имеет более благоприятное течение. Рахитические деформации скелета развиваются постепенно, часто по типу genu valgum. Характерны повторные переломы, боли в костях и мышцах, скованность в суставах, задержка начала ходьбы, "утиная" походка, преждевременное выпадение зубов. Возможны гиперкальциемия и нефрокальциноз, хотя и реже, чем при инфантильной форме.

Взрослая форма проявляется псевдопереломами, плохо заживающими переломами, особенно нижних конечностей, укорочением и деформациями длинных трубчатых костей, нарушением походки, снижением роста. Часто встречаются хондрокальциноз, псевдоподагра и артропатии, сопровождающиеся сильными болями и приводящие к инвалидизации.

Одонтогипофосфатазия характеризуется изолированным поражением зубов, в частности, преждевременным выпадением зубов с интактными корнями.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика гипофосфатазии основывается на комплексной оценке клинических данных, лабораторных и инструментальных исследований, а также результатах молекулярно-генетического анализа.

Ключевые диагностические критерии:

• Характерные клинические проявления (рахитические изменения скелета, неврологические, дыхательные расстройства, поражение почек, задержка роста и развития).
• Стойкое снижение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови (с учетом возраста и пола пациента).
• Рентгенологические признаки нарушения костеобразования: расширение метафизов, неравномерность оссификации, участки просветления, гипоминерализация костной ткани.

Диагностический алгоритм включает:

1. Сбор анамнеза и жалоб: выявление отягощенного семейного анамнеза, задержки роста, деформаций скелета, задержки психомоторного развития, болей в костях и мышцах, преждевременного выпадения зубов.
2. Физикальное обследование: оценка физического и моторного развития, выявление рахитических деформаций, деформаций черепа и грудной клетки, мышечной гипотонии, скованности движений.
3. Лабораторные исследования:
   • Общий анализ крови (развернутый).
   • Определение активности щелочной фосфатазы в крови (двукратно с интервалом в 1 неделю).
   • Исследование уровня общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, 25-ОН витамина Д, паратиреоидного гормона в крови.
   • Оценка функции почек: креатинин, мочевина крови, соотношение кальций/креатинин в моче, скорость клубочковой фильтрации (у взрослых).
   • Оценка функции печени: АСТ, АЛТ, билирубин общий и прямой.
   • Исследование уровня кальция в моче (при гиперкальциемии/нефрокальцинозе).
   • Определение фосфоэтаноламина (ФЭА) в моче (диагностический маркер).
4. Инструментальные исследования:
   • Рентгенография костей скелета (пораженных областей) для оценки состояния костной ткани.
   • Рентгеновская денситометрия (DEXA) для измерения минеральной плотности костей (с 5 лет).
   • Ультразвуковое исследование почек для выявления нефрокальциноза.
   • Электроэнцефалография (ЭЭГ) при неврологической симптоматике для исключения эпилептической активности.
   • Нейросонография, КТ или МРТ головного мозга при краниосиностозе или неврологических симптомах.
   • Функция внешнего дыхания (ФВД) у пациентов старше 5 лет.
   • Конусно-лучевая или панорамная томография челюстей для оценки состояния альвеолярной кости.
   • Биопсия кости (в отдельных случаях, преимущественно у взрослых).
5. Молекулярно-генетическое исследование: Анализ мутаций в гене ALPL для подтверждения диагноза.

Дифференциальная диагностика проводится с другими костными дисплазиями и заболеваниями, сопровождающимися рахитическими деформациями или остеомаляцией, такими как витамин D-дефицитный рахит, тубулопатии с рахитическими изменениями (гипофосфатемический рахит), почечная остеодистрофия, клейдокраниальная дисплазия, идиопатический ювенильный остеопороз, несовершенный остеогенез. При преждевременном выпадении зубов необходимо исключить травматический вывих зуба и синдром Папийон-Лефевра.

Лечение заболевания

Лечение гипофосфатазии направлено на устранение дефицита фермента ТНЩФ и коррекцию симптомов заболевания.

Патогенетическая терапия:

• Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) асфотазой альфа: Является единственным патогенетическим методом лечения ГФФ. Асфотаза альфа – это рекомбинантный аналог ТНЩФ. Показана пациентам с подтвержденным диагнозом ГФФ и скелетными проявлениями, дебютировавшими в перинатальном или детском возрасте. ФЗТ способствует улучшению минерализации костей, структуры костной ткани, росту, мышечной силе, уменьшению болевого синдрома и потребности в кислородной поддержке. Рекомендованная доза – 2 мг/кг массы тела подкожно 3 раза в неделю или 1 мг/кг 6 раз в неделю.

Симптоматическая терапия:

• Витамин B6 (пиридоксин): Применяется для купирования витамин B6-зависимых судорог. Начальная доза 100 мг внутривенно, затем 10-30 мг/кг/сут в 3 приема.
• Обезболивающие препараты (НПВП): Назначаются курсами для купирования болевого синдрома.
• Диета с низким содержанием кальция и увеличением объема жидкости: Рекомендована при гиперкальциурии.
• Препараты кальция: Могут быть назначены в начале ФЗТ для коррекции гипокальциемии (под контролем уровня кальция в крови).

Противопоказания:

• Препараты витамина D и его аналоги: Рутинное назначение не рекомендуется, так как может усугубить гиперкальциемию и нефрокальциноз. Назначение возможно только при подтвержденном дефиците витамина D и под контролем уровня 25-ОН витамина Д в крови.
• Бифосфонаты: Противопоказаны, так как являются аналогами пирофосфата и могут усугубить гипоминерализацию костей.

Хирургическое лечение:

• Ортопедические операции: Показаны при выраженных скелетных деформациях, переломах, псевдопереломах, ложных суставах.
• Нейрохирургические операции: Могут потребоваться при краниосиностозе для коррекции внутричерепного давления.

Респираторная поддержка:

• При тяжелой инфантильной форме с дыхательной недостаточностью может потребоваться неинвазивная или инвазивная искусственная вентиляция легких, в зависимости от клинической ситуации.

Стоматологическое лечение:

• Протезирование зубов и установка зубных имплантов при адентии для восстановления эстетики и функции жевания.
• Строгая гигиена полости рта для профилактики пародонтита.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в комплексном лечении ГФФ. Рекомендуются:

• Физиотерапия и лечебная физкультура (ЛФК): Направлены на укрепление мышечного корсета, нормализацию мышечного тонуса, увеличение физической активности, улучшение координации и баланса, снижение риска переломов. Упражнения подбираются индивидуально, с учетом возраста и функциональных возможностей пациента. Рекомендуются занятия в воде. Следует избегать контактных видов спорта и травматичных активностей.
• Медицинский массаж: Улучшает кровообращение, повышает мышечный тонус, способствует общим обменным процессам.
• Психолого-педагогическая помощь: Необходима пациентам и членам их семей для адаптации к заболеванию, улучшения психологического состояния и качества жизни.
• Логопедические занятия: Для коррекции речевых нарушений.
• Ортопедические приспособления: Используются по показаниям для коррекции деформаций и костных нарушений.

Реабилитационные мероприятия рекомендуется проводить курсами 3-4 раза в год в условиях дневного стационара.

Профилактика Нарушения обмена фосфора

Профилактика гипофосфатазии включает:

• Пренатальная ультразвуковая диагностика: Рекомендуется беременным для раннего выявления перинатальной формы ГФФ и определения тактики ведения беременности и родов.
• Медико-генетическое консультирование: Рекомендовано семьям с отягощенным анамнезом по ГФФ при планировании беременности для оценки генетического риска и возможности пренатальной диагностики (молекулярно-генетического тестирования).
• Избегать вакцинации в день введения асфотазы альфа: Для точной оценки реакций на препарат/вакцину. ГФФ не является противопоказанием к вакцинации.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ГФФ оказывается мультидисциплинарной командой специалистов, включающей генетика, невролога, нейрохирурга, эндокринолога, детского эндокринолога, травматолога-ортопеда, стоматолога, нефролога, пульмонолога, оториноларинголога, офтальмолога, педиатра или терапевта, специалиста по медицинской реабилитации.

Показания для плановой госпитализации:

• Диагностика и лечение, требующие длительного медицинского наблюдения.
• Необходимость проведения экспертиз или обследований, невозможных в амбулаторных условиях.
• Состояния, требующие активного лечения и круглосуточного наблюдения (хирургическая коррекция, подбор противосудорожной терапии, начало ФЗТ).
• Невозможность проведения ФЗТ в амбулаторных условиях.

Показания для неотложной/экстренной госпитализации:

• Острые угрожающие жизни состояния, требующие неотложной помощи, включая интенсивную терапию.

Показания к выписке из стационара:

• Отсутствие угрозы жизни и осложнений, требующих неотложного лечения.
• Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей.
• Выполнение плана обследования и лечения.

Начало ферментной заместительной терапии рекомендуется проводить в стационаре с последующим амбулаторным наблюдением. Повторные госпитализации могут быть необходимы для контроля эффективности и побочных эффектов терапии, реабилитационных мероприятий и оценки состояния костной ткани и других органов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Качество медицинской помощи оценивается по следующим критериям:

1. Выполнено определение активности щелочной фосфатазы (2-кратно с интервалом 1 неделя при постановке диагноза).
2. Выполнено молекулярно-генетическое исследование (при постановке диагноза).
3. Назначена ферментная заместительная терапия асфотазой альфа (при наличии показаний и отсутствии противопоказаний).
4. Выполнено определение показателей кальций-фосфорного обмена (если не проводилось в последние 6 месяцев): уровень кальция в крови и моче, неорганического фосфора, 25-ОН витамина Д, паратиреоидного гормона.
5. Выполнена рентгенография пораженной части скелета (если не проводилось в последние 12 месяцев).
6. Выполнено УЗИ почек (если не проводилось в последние 12 месяцев).
7. Выполнена ЭЭГ пациентам с неврологической симптоматикой (если не проводилось в последние 12 месяцев).
8. Выполнена нейросонография/КТ/МРТ головного мозга при краниосиностозе/неврологической симптоматике (если не проводилось в последние 24 месяца).
9. Выполнено определение функции внешнего дыхания пациентам старше 5 лет (если не проводилось в последние 12 месяцев).
10. Выполнена консультация врача-генетика при установлении диагноза.
11. Выполнен 6-минутный тест ходьбы (если не проводился в последние 6 месяцев, при отсутствии противопоказаний).