Мукополисахаридоз тип VI клинические рекомендации

Введение

Мукополисахаридоз VI типа, также известный как синдром Марото-Лами, представляет собой редкое наследственное лизосомное заболевание накопления. В основе патологии лежит дефицит фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В), что приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана дерматансульфата. Накопление нерасщепленного дерматансульфата в лизосомах различных клеток организма вызывает прогрессирующие нарушения функций органов и систем, характерные для мукополисахаридозов. Синдром Марото-Лами относится к группе лизосомных болезней накопления, для которых типично хроническое, прогрессирующее течение и мультисистемное поражение.

Этиология и патогенез

Мукополисахаридоз VI типа обусловлен мутациями в гене ARSB, расположенном на хромосоме 5q14. Этот ген кодирует фермент арилсульфатазу В, необходимый для деградации дерматансульфата, одного из видов гликозаминогликанов (ГАГ). Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу, что означает необходимость наличия двух мутантных копий гена для развития болезни.

Дефицит арилсульфатазы В приводит к нарушению катаболизма дерматансульфата. В результате ГАГ накапливаются внутри лизосом клеток различных тканей, включая соединительную, костную, хрящевую, органы зрения, дыхательную и сердечно-сосудистую системы. Накопление ГАГ вызывает клеточную дисфункцию, хроническое воспаление и прогрессирующее повреждение органов, что и обуславливает клиническую картину заболевания. Вариабельность клинических проявлений при МПС VI связана с типом и степенью накопления дерматансульфата в различных тканях.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз VI типа относится к редким наследственным заболеваниям. Средняя распространенность в мире оценивается как 1 случай на 300 000 - 400 000 новорожденных. В некоторых популяциях, вероятно, из-за эффекта основателя или генетических особенностей, частота МПС VI может быть несколько выше. Точная эпидемиология может варьироваться в зависимости от географического региона и этнической группы.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Мукополисахаридоз VI типа классифицируется в классе IV "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ" и имеет код E76.2 - Мукополисахаридоз VI типа.

Классификация заболевания

В клинической практике выделяют несколько форм мукополисахаридоза VI типа, различающихся по возрасту начала, темпу прогрессирования и тяжести клинических проявлений. Традиционно выделяют тяжелую, среднетяжелую и легкую формы. Тяжелая форма дебютирует в раннем детстве (1-3 года) и характеризуется быстрым прогрессированием. Среднетяжелая форма проявляется позже, около 6 лет. Легкая форма может манифестировать в возрасте старше 20 лет.

Однако важно отметить, что клинический спектр МПС VI представляет собой скорее континуум, чем четко разграниченные формы, варьируя от легких, медленно прогрессирующих вариантов до тяжелых, быстро прогрессирующих. Ключевой отличительной чертой МПС VI является сохранность интеллекта у большинства пациентов, в отличие от некоторых других типов мукополисахаридозов.

Клиническая картина заболевания

Клиническая картина мукополисахаридоза VI типа характеризуется значительным полиморфизмом и варьирует по степени выраженности и скорости прогрессирования. Общими признаками являются:

• Скелетные проявления: Задержка роста, приводящая к низкорослости, диспропорции тела. Множественный дизостоз, включающий деформации черепа (скафоцефалия), позвоночника (кифоз, сколиоз, гиперлордоз), грудной клетки (бочкообразная деформация), конечностей (вальгусная деформация голеней, варусная деформация плечевых костей). Тугоподвижность суставов, контрактуры.
• Лицевой дисморфизм: Огрубение черт лица, крупный нос с запавшей переносицей, пухлые губы, макроглоссия, экзофтальм.
• Органы зрения: Помутнение роговицы (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, глаукома, внутриглазная гипертензия.
• Органы слуха: Снижение слуха (тугоухость), часто кондуктивного или смешанного типа.
• Дыхательная система: Частые респираторные инфекции, гипертрофия миндалин и аденоидов, обструктивное апноэ сна, рестриктивные дыхательные нарушения из-за деформации грудной клетки и "жестких легких".
• Сердечно-сосудистая система: Поражение клапанов сердца (митрального, аортального), инфильтративная кардиомиопатия, нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность (как с сохраненной, так и сниженной фракцией выброса), легочная гипертензия.
• Нервная система: Сохранный интеллект. Риск миелопатии шейного отдела позвоночника, компрессия спинного мозга, карпальный туннельный синдром. Гидроцефалия (реже).
• Желудочно-кишечный тракт: Гепатоспленомегалия, синдром раздраженного кишечника.
• Кожа и волосы: Уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, умеренный гирсутизм.

Тяжесть и комбинация симптомов варьируют, но большинство пациентов имеют прогрессирующие скелетные деформации, проблемы с дыханием и сердечно-сосудистые нарушения, приводящие к инвалидизации и, в тяжелых случаях, к летальному исходу.

Диагностика заболевания

Диагностика мукополисахаридоза VI типа основывается на комплексной оценке клинических данных, анамнеза и результатах лабораторных исследований.

Диагностический алгоритм включает:

• Клиническая оценка и сбор анамнеза: Выявление характерных жалоб (задержка роста, грубые черты лица, тугоподвижность суставов, снижение слуха и зрения, рецидивирующие грыжи, респираторные инфекции) и отягощенного семейного анамнеза. Физикальное обследование для выявления низкорослости, дисморфизма, гепатоспленомегалии, помутнения роговицы, шумов в сердце.
• Лабораторная диагностика:
  • Количественный и качественный анализ гликозаминогликанов (ГАГ) мочи: Выявление повышенной экскреции ГАГ, в частности дерматансульфата, при электрофорезе ГАГ.
  • Определение активности фермента арилсульфатазы В: Измерение активности фермента в лейкоцитах, фибробластах кожи, плазме крови или сухих пятнах крови. Значительное снижение активности фермента подтверждает диагноз.
  • Молекулярно-генетическое тестирование гена ARSB: Идентификация мутаций в гене ARSB для подтверждения диагноза на генетическом уровне, выявления носительства и проведения пренатальной диагностики.
• Инструментальная диагностика:
  • Рентгенография скелета: Выявление множественного дизостоза, характерного для МПС VI (позвоночник, ребра, ключицы, кости конечностей, таз).
  • УЗИ органов брюшной полости: Оценка размеров печени и селезенки (гепатоспленомегалия).
  • Эхокардиография (Эхо-КГ): Оценка состояния сердца, клапанов, выявление кардиомиопатии, легочной гипертензии.
  • Электрокардиография (ЭКГ): Оценка ритма и проводимости сердца.
  • Функция внешнего дыхания (ФВД): Спирометрия для оценки рестриктивных и обструктивных нарушений дыхания.
  • Полисомнография/кардиореспираторный мониторинг: Диагностика обструктивного апноэ сна.
  • МРТ/КТ головного мозга и шейного отдела позвоночника: Выявление компрессии спинного мозга, гидроцефалии, аномалий атлантоаксиального сочленения.
  • Электронейромиография (ЭНМГ): Диагностика карпального туннельного синдрома и других нейропатий сдавления.
  • Аудиометрия: Оценка слуха, выявление тугоухости.
  • Офтальмологическое обследование: Осмотр переднего сегмента глаза, офтальмоскопия, тонометрия для выявления помутнения роговицы, глаукомы, ретинопатии.
  • Денситометрия: Оценка минеральной плотности костей.
  • 6-минутный тест ходьбы: Оценка физической выносливости.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами мукополисахаридозов, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозами, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями.

Лечение заболевания

Лечение мукополисахаридоза VI типа включает как патогенетическое лечение, направленное на устранение причины заболевания, так и симптоматическую терапию для коррекции отдельных проявлений болезни.

Патогенетическое лечение:

• Ферментозаместительная терапия (ФЗТ): Основным методом патогенетического лечения является ферментозаместительная терапия препаратом галсульфаза. Галсульфаза представляет собой рекомбинантную человеческую арилсульфатазу В и вводится внутривенно капельно 1 раз в неделю. ФЗТ направлена на замещение дефицитного фермента, снижение накопления ГАГ в тканях, уменьшение гепатоспленомегалии, улучшение функции сердца и дыхательной системы, замедление прогрессирования скелетных нарушений. ФЗТ является пожизненной терапией.

Симптоматическое лечение:

Симптоматическая терапия при МПС VI носит мультидисциплинарный характер и направлена на поддержание функций различных органов и систем, улучшение качества жизни пациентов и включает:

• Ортопедическая коррекция: Физиотерапия, лечебная физкультура, ортезирование, хирургическое лечение (корригирующие остеотомии, эндопротезирование суставов, декомпрессия карпального канала) для коррекции скелетных деформаций и контрактур.
• Лечение респираторных нарушений: Антибактериальная терапия при инфекциях, аденотонзиллэктомия при гипертрофии миндалин и аденоидов, CPAP-терапия или кислородотерапия при апноэ сна и дыхательной недостаточности.
• Кардиологическая поддержка: Лечение сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, нарушений ритма в соответствии с клиническими рекомендациями.
• Офтальмологическое лечение: Хирургическое или консервативное лечение глаукомы, коррекция нарушений зрения.
• Нейрохирургическое лечение: Декомпрессия спинного мозга при шейном стенозе и миелопатии, вентрикулоперитонеальное шунтирование при гидроцефалии.
• Лечение ЛОР-органов: Хирургическое лечение рецидивирующих отитов, коррекция слуха (слуховые аппараты, кохлеарная имплантация).
• Обезболивание: Анальгетики, противоэпилептические препараты, антидепрессанты для купирования хронической нейропатической боли.
• Диетотерапия и лечение ЖКТ нарушений: Коррекция запоров, диета при синдроме раздраженного кишечника.
• Психологическая поддержка: Психологическая помощь пациентам и их семьям, социальная адаптация.

Ведение пациентов с МПС VI требует мультидисциплинарного подхода с участием педиатра, генетика, невролога, кардиолога, пульмонолога, ортопеда, ЛОР-врача, офтальмолога, хирурга, анестезиолога-реаниматолога, специалистов по медицинской реабилитации и других специалистов.

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация при МПС VI не разработана. Реабилитационные мероприятия направлены на поддержание функциональной активности, улучшение качества жизни и социальную адаптацию. Рекомендованы занятия лечебной физкультурой, массаж, физиотерапия, психологическая поддержка. Санаторно-курортное лечение может быть полезно для общего укрепления организма. Реабилитация должна быть индивидуализирована и учитывать потребности пациента.

Профилактика Мукополисахаридоза типа VI

Первичная профилактика МПС VI не разработана, поскольку это генетическое заболевание. Вторичная профилактика направлена на раннюю диагностику и своевременное начало лечения для замедления прогрессирования болезни и улучшения прогноза.

Меры профилактики включают:

• Генетическое консультирование: Рекомендовано для семей с ребенком, больным МПС VI, для оценки генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.
• Пренатальная диагностика: Доступна для семей с известными мутациями в гене ARSB. Включает преимплантационную генетическую диагностику (ПГД) эмбрионов и пренатальную диагностику во время беременности (биопсия хориона, амниоцентез) с определением активности фермента арилсульфатазы В или ДНК-диагностикой.
• Диспансерное наблюдение: Постоянное наблюдение за пациентами с МПС VI мультидисциплинарной командой специалистов, регулярные обследования для мониторинга состояния и своевременной коррекции лечения.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с МПС VI должна быть организована в специализированных центрах, имеющих опыт ведения редких генетических заболеваний и обеспечивающих мультидисциплинарный подход.

Показания для госпитализации:

• Плановая госпитализация: Для диагностики, начала ферментозаместительной терапии, проведения хирургических вмешательств, комплексного обследования, экспертиз, при невозможности проведения ФЗТ в амбулаторных условиях.
• Экстренная госпитализация: При острых заболеваниях, обострении хронических заболеваний, травмах, отравлениях, состояниях, требующих интенсивной терапии (включая осложнения ФЗТ, компрессию спинного мозга), для круглосуточного наблюдения и специализированного лечения.

Критерии выписки из стационара:

• Отсутствие угрозы жизни и осложнений, требующих неотложного лечения.
• Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей.
• Отсутствие необходимости в круглосуточном медицинском наблюдении.
• Возможность перевода в другое учреждение или амбулаторное наблюдение.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с мукополисахаридозом VI типа включают:

1. Выполнение определения уровня и спектра ГАГ мочи при постановке диагноза и далее, если не проводилось в предшествующие 6 месяцев.
2. Выполнение определения активности арилсульфатазы В в плазме крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене ARSB) при постановке диагноза.
3. Назначение ферментозаместительной терапии галсульфазой в виде в/в инфузии еженедельно.
4. Выполнение ЭКГ, Эхо-КГ (если не проводилось последние 6 месяцев), холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (если не проводилось предшествующие 12 месяцев).
5. Выполнение УЗИ органов брюшной полости для определения размеров печени и селезенки (если не проводилось последние 12 месяцев).
6. Выполнение рентгенографии шейного и/или грудного и/или поясничного отдела позвоночника и/или рентгенографии верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев при тяжелых формах, 24 месяца при легких формах).
7. Выполнение МРТ и/или КТ головного мозга и шейного отдела позвоночника (если не проводилось последние 24 месяцев).
8. Выполнение исследования функции внешнего дыхания (спирометрии) (если не проводилось последние 6 месяцев) (при отсутствии противопоказаний).
9. Выполнение полисомнографии/кардиореспираторного мониторинга (если не проводились последние 12 месяцев)* при подозрении на СОАС или при динамическом обследовании пациентов с СОАС.
10. Выполнение консультации врачом-сурдологом-оториноларингологом и проведение аудиометрии (если не проводилась последние 12 месяцев).
11. Выполнение консультации врачом-офтальмологом (если не проводилась последние 12 месяцев).
12. Выполнение консультации врачом-генетиком при установлении диагноза и при планировании беременности в семье.
13. Выполнение консультации врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (если не проводился последние 6 мес.).
14. Выполнение консультации врачом-оториноларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) (если не проводилась последние 6 месяцев).
15. Выполнение консультации врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы (если не проводился последние 6 месяцев).
16. Выполнение консультации врачом-травматологом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (если не проводился последние 6 месяцев).
17. Выполнение консультации врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства).
18. Выполнение консультации врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы).
19. Выполнение консультации врачом-стоматологом (если не проводилась последние 6 месяцев).
20. Выполнение консультации врачом-физиотерапевтом, врачом по лечебной физкультуре (если не проводилась последние 6 месяцев).
21. Выполнение 6-ти минутного теста ходьбы (если не проводился последние 6 мес.).
22. Выполнение биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев).
23. Выполнение общего (клинического) анализа крови (если не проводился в предшествующие 6 месяцев).