Мукополисахаридоз тип II клинические рекомендации

Введение

Мукополисахаридоз II типа (МПС II), или болезнь Хантера, представляет собой редкое наследственное лизосомное заболевание накопления, характеризующееся дефицитом фермента идуронат-2-сульфатазы. Этот дефицит приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах клеток по всему организму, вызывая широкий спектр клинических проявлений. Болезнь Хантера относится к группе лизосомных болезней накопления и наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, что в основном затрагивает мальчиков. Своевременная диагностика и комплексный подход к лечению, включая ферментозаместительную терапию, играют ключевую роль в улучшении качества жизни пациентов с МПС II.

Этиология и патогенез

Болезнь Хантера обусловлена мутациями в гене IDS, расположенном на Х-хромосоме, который кодирует фермент идуронат-2-сульфатазу. Эти мутации приводят к снижению или полному отсутствию активности фермента. Идуронат-2-сульфатаза играет важную роль в расщеплении гликозаминогликанов, в частности дерматансульфата и гепарансульфата. Дефицит фермента вызывает накопление этих ГАГ в лизосомах различных клеток и тканей организма. Накопление нерасщепленных ГАГ нарушает нормальное функционирование клеток, приводя к прогрессирующим соматическим и неврологическим проявлениям, характерным для МПС II. Х-сцепленный рецессивный тип наследования объясняет, почему болезнь Хантера преимущественно встречается у мужчин, имеющих только одну Х-хромосому.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз II типа является редким заболеванием. По оценкам, распространенность болезни Хантера составляет от 1 на 140 000 до 1 на 156 000 новорожденных мальчиков. В связи с Х-сцепленным типом наследования, заболевание значительно чаще диагностируется у лиц мужского пола. Однако, описаны редкие случаи болезни Хантера у девочек, обычно связанные с хромосомными аномалиями.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Мукополисахаридоз II типа классифицируется в классе IV "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ" под кодом E76.1 - Мукополисахаридоз II типа. Данная кодировка позволяет стандартизировать учет и статистику заболеваемости МПС II в международном масштабе.

Классификация заболевания или состояния

В настоящее время МПС II классифицируется на две основные клинические формы, различающиеся по тяжести и скорости прогрессирования:

• Тяжелая форма: Характеризуется ранним началом и быстрым прогрессированием, включая выраженные психоневрологические нарушения, умственную отсталость и тяжелые соматические проявления.
• Умеренно-тяжелая форма: Протекает более медленно, с менее выраженными неврологическими симптомами и более поздним началом когнитивных нарушений. Соматические проявления также могут быть менее тяжелыми на ранних этапах заболевания.

Такая классификация важна для определения прогноза, планирования лечения и оценки его эффективности.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления болезни Хантера крайне разнообразны и варьируют в зависимости от тяжести формы и возраста пациента.

Внешние признаки:

• Лицевой дисморфизм: Огрубевшие черты лица, плоская переносица, широко расставленные глаза, толстые губы, увеличенный язык (макроглоссия).
• Макроцефалия: Увеличенный размер головы.
• Низкий рост: Задержка роста, особенно заметная с возрастом.
• Короткая шея: Ограничение подвижности шеи.
• Гипертрихоз: Избыточный рост волос, особенно на лице и теле.
• Грыжи: Часто встречаются паховые и пупочные грыжи.
• Кожные изменения: Характерны папулезные высыпания, особенно в области лопаток и бедер ("шагреневая кожа").

Костная система:

• Дизостоз: Множественные деформации костей скелета, включая череп, позвоночник и конечности.
• Контрактуры суставов: Ограничение подвижности суставов.
• Кифоз и сколиоз: Искривление позвоночника.
• Деформация грудной клетки: Воронкообразная или килевидная деформация.

Органы дыхания:

• Частые респираторные инфекции: Риниты, синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии.
• Обструктивное апноэ сна: Нарушение дыхания во сне.
• Прогрессирующая потеря слуха: Связанная с хроническими отитами и нейросенсорными нарушениями.

Органы зрения:

• Пигментная дегенерация сетчатки: Приводит к нарушению зрения, особенно в сумерках и на периферии.
• Редкое помутнение роговицы: Обычно незначительное.
• Отек диска зрительного нерва: Может быть связан с повышенным внутричерепным давлением.

Центральная нервная система:

• Задержка психомоторного развития: Особенно выражена при тяжелой форме.
• Умственная отсталость: Прогрессирующая, от легкой до тяжелой степени.
• Судороги: Эпилептические приступы, чаще при тяжелой форме.
• Гидроцефалия: Накопление цереброспинальной жидкости в желудочках мозга.
• Компрессия спинного мозга: Вызванная утолщением оболочек спинного мозга или нестабильностью атлантоаксиального сустава.
• Карпальный туннельный синдром: Сдавление срединного нерва в запястье, вызывающее боли и онемение в кисти.

Сердечно-сосудистая система:

• Поражение клапанов сердца: Недостаточность или стеноз аортального, митрального, трикуспидального и легочного клапанов.
• Кардиомиопатия: Утолщение сердечной мышцы и нарушение сократительной функции.
• Артериальная гипертензия: Повышенное кровяное давление.
• Сердечная недостаточность: Прогрессирующее нарушение функции сердца.

Желудочно-кишечная система:

• Гепатоспленомегалия: Увеличение печени и селезенки.
• Нарушение глотания: Связано с макроглоссией, гипертрофией миндалин и неврологическими нарушениями.
• Запоры: Часто встречаются с возрастом.
• Диарея: Возможна из-за накопления ГАГ в нервных клетках кишечника.

Поведенческие нарушения:

• Гиперактивность, расторможенность, агрессивность: Чаще при тяжелой и умеренно-тяжелой формах.
• Аутистические черты: Могут присоединяться по мере прогрессирования когнитивного дефицита.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика МПС II основывается на комплексном подходе, включающем:

• Анамнез и физикальное обследование: Сбор информации о семейном анамнезе, жалобах, оценка клинических признаков, описанных выше.
• Лабораторные исследования:
  • Определение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче: Повышенный уровень ГАГ, в частности дерматансульфата и гепарансульфата, свидетельствует о МПС.
  • Определение активности идуронат-2-сульфатазы: Измерение активности фермента в плазме крови, лейкоцитах или фибробластах кожи. Значительно сниженная или отсутствующая активность подтверждает диагноз МПС II.
  • Молекулярно-генетическое тестирование: Идентификация мутаций в гене IDS для подтверждения диагноза на генетическом уровне и для проведения генетического консультирования семьи.
• Инструментальные исследования:
  • УЗИ органов брюшной полости: Для оценки размеров печени и селезенки.
  • Рентгенография скелета: Для выявления дизостоза и других костных аномалий.
  • Электронейромиография (ЭНМГ): Для диагностики карпального туннельного синдрома и других нейропатий.
  • Аудиометрия: Для оценки слуха и выявления тугоухости.
  • Функция внешнего дыхания (ФВД): Для оценки состояния легких.
  • Электроэнцефалография (ЭЭГ): Для диагностики и контроля эпилепсии.
  • Полисомнография/кардиореспираторный мониторинг: Для диагностики обструктивного апноэ сна.
  • Электрокардиография (ЭКГ), Эхокардиография (Эхо-КГ), Холтеровское мониторирование ЭКГ, Суточное мониторирование артериального давления: Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.
  • Компьютерная томография (КТ) и/или Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и позвоночника: Для выявления гидроцефалии, компрессии спинного мозга и других неврологических осложнений.
  • Офтальмологическое обследование: Для оценки состояния глазного дна и выявления дистрофии сетчатки, глаукомы.
  • 6-минутный тест ходьбы: Для оценки физической выносливости.
  • Денситометрия: Для оценки минеральной плотности костей.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами мукополисахаридозов, альфа-маннозидозом, ганглиозидозами, муколипидозами и другими заболеваниями со сходными клиническими проявлениями.

Лечение заболевания

Лечение МПС II носит комплексный характер и включает:

• Патогенетическое лечение:
  • Ферментозаместительная терапия (ФЗТ): Является основным методом патогенетического лечения. Заключается в регулярном внутривенном введении рекомбинантного фермента идурсульфазы или идурсульфазы бета. ФЗТ направлена на замещение дефицитного фермента, снижение накопления ГАГ, улучшение функции органов и систем, и замедление прогрессирования заболевания. ФЗТ назначается пожизненно. Препараты идурсульфаза и идурсульфаза бета не являются взаимозаменяемыми.
• Симптоматическое лечение: Направлено на облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациента:
  • Медикаментозная терапия: Лечение респираторных инфекций, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, эпилепсии, поведенческих нарушений, болевого синдрома и других осложнений в соответствии с клиническими рекомендациями по соответствующим нозологиям. При проведении инфузий ФЗТ возможно применение премедикации для предотвращения аллергических реакций.
  • Физиотерапия и лечебная физкультура (ЛФК): Для поддержания подвижности суставов, улучшения дыхательной функции и общей физической формы.
  • Ортопедическая коррекция: Использование ортезов, шин и других ортопедических приспособлений для коррекции деформаций скелета и поддержания функции опорно-двигательного аппарата.
  • Хирургическое лечение: Применяется при развитии осложнений, таких как карпальный туннельный синдром, гидроцефалия, стеноз шейного отдела позвоночника, выраженные деформации суставов, грыжи, аденоиды и тонзиллиты, обструктивное апноэ сна. Включает декомпрессию нервов, шунтирование при гидроцефалии, декомпрессию спинного мозга, эндопротезирование суставов, аденоидэктомию, тонзиллэктомию, тимпаностомию.
  • Диетотерапия: Для коррекции нарушений питания, например, при запорах.
  • Психологическая поддержка: Для пациентов и их семей, помощь в социальной адаптации.

Мультидисциплинарный подход с участием врачей различных специальностей (педиатра, генетика, невролога, кардиолога, пульмонолога, оториноларинголога, ортопеда, офтальмолога, хирурга, реабилитолога, психолога) необходим для оптимального ведения пациентов с МПС II.

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация для МПС II не разработана. Реабилитационные мероприятия направлены на поддержание функциональной активности, улучшение качества жизни и социальную адаптацию пациентов. Рекомендуются:

• Лечебная физкультура (ЛФК) и физиотерапия: Для поддержания подвижности суставов, укрепления мышц, улучшения дыхательной функции.
• Массаж: Для улучшения кровообращения и уменьшения мышечного напряжения.
• Занятия с медицинским психологом: Для психологической поддержки пациентов и их семей, помощи в адаптации к заболеванию.
• Социальная адаптация: Участие специалистов и социальных работников для помощи в интеграции в общество.
• Санаторно-курортное лечение: Отдых в специализированных санаториях может быть полезен для общего укрепления организма.

Профилактика Мукополисахаридоза типа II

Профилактика МПС II направлена на предотвращение рождения больных детей в семьях с генетическим риском. Включает:

• Медико-генетическое консультирование: Рекомендовано для семей, имеющих больных МПС II или носителей мутации. Проводится врачом-генетиком для оценки генетического риска, объяснения типа наследования заболевания и обсуждения возможностей профилактики.
• Пренатальная диагностика: Для семей с известной мутацией гена IDS, вызвавшей МПС II, возможно проведение пренатальной диагностики во время беременности для определения, болен ли плод. Методы пренатальной диагностики включают биопсию хориона и амниоцентез с последующим определением активности фермента и/или ДНК-диагностикой.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Для пар, проходящих процедуру ЭКО, ПГД позволяет провести генетическое тестирование эмбрионов до их имплантации в матку, что позволяет выбрать здоровые эмбрионы для переноса.
• Выявление носителей: Генетическое тестирование может быть предложено женщинам, имеющим родственников с МПС II, для определения, являются ли они носительницами мутации.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с МПС II требует четкой организации и мультидисциплинарного подхода.

• Диспансерное наблюдение: Пожизненное наблюдение пациентов по месту жительства и в специализированных центрах. Регулярные осмотры врачами различных специальностей, лабораторные и инструментальные обследования.
• Госпитализация: Плановая госпитализация для диагностики, лечения, проведения ФЗТ (при отсутствии возможности амбулаторного проведения), хирургических вмешательств, а также для оформления заключения федерального консилиума. Экстренная госпитализация необходима при острых состояниях, обострениях хронических заболеваний, осложнениях, требующих интенсивной терапии.
• Федеральные центры: Ведение пациентов с МПС II часто осуществляется в специализированных федеральных центрах, имеющих опыт лечения редких заболеваний и мультидисциплинарные команды. Решение о замене препарата ФЗТ принимается врачебным консилиумом федерального центра.
• Анестезиологическое обеспечение: Проведение анестезии у пациентов с МПС II требует особого внимания из-за риска компрессии спинного мозга и особенностей дыхательных путей. Предпочтение отдается местной или региональной анестезии. Оперативные вмешательства должны проводиться в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при МПС II включают:

• Своевременную диагностику заболевания, подтвержденную лабораторными и генетическими исследованиями.
• Назначение ферментозаместительной терапии (ФЗТ) в соответствии с показаниями.
• Регулярный мониторинг состояния пациента, включающий ЭКГ, Эхо-КГ, ЭЭГ, УЗИ органов брюшной полости, МРТ/КТ головного мозга и позвоночника, ФВД, рентгенографию скелета, аудиометрию, офтальмологическое обследование, 6-минутный тест ходьбы, биохимический и общий анализ крови и мочи.
• Своевременное проведение консультаций врачами-специалистами (генетиком, кардиологом, неврологом, оториноларингологом, ортопедом, офтальмологом, пульмонологом, стоматологом, хирургом).
• Оценку уровня ГАГ в моче на фоне терапии.
• Оценку размеров печени и селезенки по данным УЗИ.
• Выполнение 6-минутного теста ходьбы.
• Своевременное выявление и лечение осложнений МПС II.
• Медико-генетическое консультирование семьи после установления диагноза.