Мукополисахаридоз тип II клинические рекомендации

Введение

Мукополисахаридоз II типа, или болезнь Хантера, представляет собой редкое наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления. Это X-сцепленное рецессивное генетическое нарушение обусловлено дефицитом фермента идуронат-2-сульфатазы. Недостаточность этого фермента приводит к накоплению гликозаминогликанов (ГАГ), в частности дерматансульфата и гепарансульфата, в лизосомах клеток различных тканей и органов. Это накопление вызывает прогрессирующие нарушения в работе различных систем организма, приводя к широкому спектру клинических проявлений, от легких соматических признаков до тяжелых неврологических расстройств. Своевременная диагностика и комплексное ведение играют ключевую роль в улучшении качества жизни пациентов с мукополисахаридозом II типа.

Этиология и патогенез

Болезнь Хантера вызывается мутациями в гене IDS, расположенном на длинном плече X-хромосомы. Этот ген кодирует фермент идуронат-2-сульфатазу, необходимый для расщепления гликозаминогликанов. Мутации в гене IDS приводят к снижению или полному отсутствию активности фермента, что вызывает нарушение катаболизма ГАГ. В результате этого дерматансульфат и гепарансульфат накапливаются внутри лизосом, клеточных органелл, ответственных за утилизацию клеточных отходов. Накопление ГАГ нарушает нормальную функцию клеток и тканей, приводя к развитию характерных клинических проявлений мукополисахаридоза II типа. Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный, поэтому болезнь преимущественно поражает мальчиков, хотя крайне редко встречается и у девочек, обычно в случаях хромосомных аномалий. Вариабельность клинических проявлений болезни Хантера обусловлена разнообразием мутаций в гене IDS и степенью дефицита фермента.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз II типа является редким заболеванием, его распространенность оценивается в диапазоне от 1 случая на 140 000 до 1 случая на 156 000 живорожденных мальчиков. В силу X-сцепленного типа наследования, заболевание значительно чаще встречается у лиц мужского пола. Точные данные о распространенности могут варьироваться в зависимости от популяции и методов диагностики, однако болезнь Хантера остается значимой, хотя и редкой, генетической патологией, требующей внимания специалистов.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) мукополисахаридоз II типа классифицируется в классе IV "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ" и имеет код E76.1 - Мукополисахаридоз II типа. Этот код используется для стандартизации учета и классификации заболевания в медицинской практике и научных исследованиях.

Классификация заболевания или состояния

В настоящее время мукополисахаридозы классифицируются на несколько типов в зависимости от дефицитного фермента и, соответственно, накапливающихся гликозаминогликанов. Для мукополисахаридоза II типа, или болезни Хантера, классификация основана на тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования заболевания. Выделяют тяжелую и умеренно-тяжелую формы МПС II. Тяжелая форма характеризуется ранним началом и быстрым прогрессированием неврологических нарушений, умственной отсталостью и более выраженными соматическими симптомами. Умеренно-тяжелая форма отличается более медленным прогрессированием и менее выраженными неврологическими проявлениями, пациенты могут сохранять интеллект дольше. Эта классификация важна для прогнозирования течения заболевания и планирования лечебных мероприятий.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина болезни Хантера отличается значительной вариабельностью, но имеет ряд характерных признаков.

Внешний вид и кожные покровы: Пациенты часто имеют грубые черты лица, макроцефалию, плоскую переносицу, широко расставленные глаза, утолщенные губы, макроглоссию, короткую шею и низкий рост. На коже, особенно в области лопаток и бедер, могут появляться узелково-папулезные высыпания, известные как "морская галька". Также характерны гипертрихоз и позднее прорезывание зубов.

Костная система: Множественный дизостоз является типичным проявлением, приводящим к деформациям скелета, включая скафоцефалию, кифоз, сколиоз, деформацию грудной клетки и ограничение подвижности суставов, часто формируются сгибательные контрактуры. Кисти могут приобретать форму "когтистой лапы".

Органы дыхания: Частые респираторные инфекции, рецидивирующие отиты, прогрессирующая потеря слуха и обструктивные заболевания дыхательных путей являются распространенными проблемами.

Органы зрения: Возможно умеренное помутнение роговицы, пигментная дегенерация сетчатки, дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению зрения в сумерках и периферического зрения, реже глаукома и отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: При тяжелой форме заболевания наблюдается выраженная задержка психомоторного и речевого развития, прогрессирующая умственная отсталость, судороги, гидроцефалия и спастические пара- и тетрапарезы. Может развиваться краниовертебральный стеноз, приводящий к компрессионной миелопатии и бульбарным нарушениям. Карпальный туннельный синдром является частой нейропатией сдавления.

Нарушения глотания: Контрактуры челюстных суставов и нарушения функции стволовых отделов головного мозга могут вызывать дисфагию, гиперсаливацию и аспирационные пневмонии.

Поведенческие нарушения: Гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство часто наблюдаются, особенно при тяжелых формах. По мере прогрессирования когнитивного дефицита могут присоединяться аутистические черты и потеря речевых навыков.

Сердечно-сосудистая система: Поражение клапанов сердца, особенно митрального, является характерным. Кардиомиопатия встречается реже.

Желудочно-кишечная система: Гепатоспленомегалия, пупочные и паховые грыжи, нарушения глотания, слюнотечение, диарея или запоры могут присутствовать.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика мукополисахаридоза II типа основывается на комплексном подходе, включающем анамнестические данные, клиническое обследование и результаты лабораторных исследований.

Анамнез и физикальное обследование: Врач обращает внимание на отягощенный семейный анамнез, задержку развития, характерные внешние признаки, частые респираторные заболевания, тугоподвижность суставов, гепатоспленомегалию и грыжи.

Лабораторная диагностика: Ключевыми методами являются:

• Определение гликозаминогликанов (ГАГ) в моче: Количественный и качественный анализ мочи выявляет повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата.
• Определение активности идуронат-2-сульфатазы: Измерение активности фермента в пятнах крови, плазме или культуре фибробластов демонстрирует ее снижение или отсутствие.
• Молекулярно-генетическое исследование гена IDS: Выявление мутаций в гене IDS подтверждает диагноз на генетическом уровне и позволяет проводить генетическое консультирование семьи.
• Биохимический анализ крови: Оценка функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, холестерин, триглицериды) и общий анализ крови для мониторинга состояния пациента.
• Общий анализ мочи: Оценка состояния мочевыделительной системы.

Инструментальная диагностика: Включает различные методы для оценки поражения органов и систем:

• УЗИ органов брюшной полости: Для выявления гепатоспленомегалии.
• Рентгенография скелета: Для обнаружения множественного дизостоза.
• Электронейромиография (ЭНМГ): Для оценки функции нервов и мышц, особенно для диагностики карпального туннельного синдрома.
• Аудиометрия: Для выявления тугоухости.
• Функция внешнего дыхания (ФВД) и рентгенография грудной клетки: Для оценки состояния дыхательной системы.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): Для диагностики эпилепсии.
• Кардиореспираторный мониторинг: Для диагностики обструктивного апноэ сна.
• Электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления: Для оценки сердечно-сосудистой системы.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) шейного отдела позвоночника: Для выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии.
• Офтальмологическое обследование: Для выявления глаукомы, изменений роговицы, сетчатки и других глазных патологий.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами мукополисахаридозов, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами и эпифизарными дисплазиями. Отличительными признаками МПС II являются прозрачная роговица и кожные изменения типа "морская галька".

Лечение заболевания

Лечение мукополисахаридоза II типа является комплексным и включает патогенетическую и симптоматическую терапию.

Патогенетическое лечение:

• Ферментная заместительная терапия (ФЗТ): Является основным методом патогенетического лечения. Рекомбинантные препараты идурсульфазы (идурсульфаза и идурсульфаза бета) вводятся внутривенно и направлены на замещение дефицитного фермента. ФЗТ способствует уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению функции сердца и дыхания, снижению уровня ГАГ в моче и замедлению прогрессирования соматических проявлений. Однако ФЗТ не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает значительного влияния на неврологические нарушения. ФЗТ проводится пожизненно и требует регулярных инфузий под медицинским наблюдением. Перед инфузией проводится премедикация антигистаминными и жаропонижающими препаратами для снижения риска аллергических реакций.

Симптоматическое лечение:

Направлено на облегчение симптомов и поддержание функции различных органов и систем. Требует мультидисциплинарного подхода с участием неврологов, кардиологов, пульмонологов, ортопедов, отоларингологов, офтальмологов, гастроэнтерологов и других специалистов.

• Медикаментозная терапия: Включает лечение поведенческих нарушений (седативные, транквилизаторы, корректоры поведения), офтальмологических проблем, рецидивирующих отитов и респираторных инфекций (антибиотикотерапия), эпилепсии (противосудорожные препараты), сердечной недостаточности и артериальной гипертензии (согласно клиническим рекомендациям), запоров (слабительные), хронической нейропатической боли (антиконвульсанты, антидепрессанты).
• Хирургическое лечение: Может быть необходимо при карпальном туннельном синдроме (декомпрессия нервных стволов), гидроцефалии (вентрикуло-перитонеальное шунтирование), стенозе шейного отдела позвоночника (декомпрессия позвоночного канала с имплантацией стабилизирующей системы), выраженных деформациях суставов и артрозе (эндопротезирование, корригирующие остеотомии).

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация для пациентов с МПС II не разработана. Реабилитационные мероприятия включают занятия с психологом, социальную адаптацию, массаж, отдых в специализированных санаториях. При наличии осложнений реабилитация проводится в соответствии с профилем осложнения.

Профилактика Мукополисахаридоза типа II

Первичная профилактика мукополисахаридоза II типа невозможна, так как это генетическое заболевание. Вторичная профилактика заключается в ранней диагностике и своевременном начале лечения для замедления прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни пациентов.

Генетическое консультирование и пренатальная диагностика: Рекомендовано генетическое консультирование для семей с больным ребенком для оценки риска рождения больного ребенка в последующих беременностях и обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Пренатальная диагностика может проводиться путем измерения активности идуронатсульфатазы в клетках ворсин хориона или методами ДНК-диагностики.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с МПС II требует комплексного подхода и координации между различными специалистами.

Показания для госпитализации: Плановая госпитализация необходима для диагностики, начала ФЗТ, хирургического лечения, проведения высокотехнологичных методов лечения, а также при отсутствии возможности проведения ФЗТ в амбулаторных условиях. Экстренная госпитализация показана при острых состояниях, обострениях хронических заболеваний, осложнениях, требующих интенсивной терапии.

Особенности анестезиологического пособия: При проведении наркоза и интубации необходимо учитывать риск компрессии спинного мозга и анатомические особенности пациентов (короткая шея, макроглоссия, ограничение подвижности нижней челюсти). Предпочтение отдается местной или региональной анестезии. Оперативные вмешательства с анестезией рекомендуется проводить в крупных медицинских центрах с отделениями реанимации и интенсивной терапии.

Диспансерное наблюдение: Пациенты с МПС II нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении по месту жительства и регулярных обследованиях в многопрофильных стационарах (не реже 1 раза в 6 месяцев). Наблюдение должно включать осмотры узкими специалистами, лабораторные и инструментальные исследования.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с мукополисахаридозом II типа включают своевременность и полноту диагностических мероприятий, назначение и проведение ферментной заместительной терапии, регулярный мониторинг состояния пациента, своевременное выявление и лечение осложнений, а также проведение генетического консультирования и пренатальной диагностики при необходимости. Конкретные критерии оценки качества медицинской помощи приведены в предоставленных клинических рекомендациях и включают выполнение определенных диагностических исследований и консультаций специалистов в установленные сроки.