Мукополисахаридоз тип I клинические рекомендации

Введение

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) представляет собой наследственное лизосомное заболевание накопления, возникающее из-за дефицита фермента альфа-L-идуронидазы. Это редкое генетическое расстройство характеризуется широким спектром клинических проявлений, затрагивающих различные системы органов. Отличительные признаки включают задержку развития, интеллектуальные нарушения, патологии нервной системы, сердечно-легочные осложнения, гепатоспленомегалию, скелетные деформации (дизостоз) и помутнение роговицы. Тяжесть симптомов варьируется от легких до крайне тяжелых форм, приводя к инвалидизации и, в наиболее серьезных случаях, к летальному исходу. Своевременная диагностика и комплексное лечение, включая ферментную заместительную терапию, играют ключевую роль в улучшении качества жизни пациентов с МПС I.

Этиология и патогенез

В основе МПС I лежит генетический дефект – мутация в гене IDUA, который кодирует лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу, что означает необходимость наличия двух мутантных копий гена для развития болезни. Ген IDUA локализован в хромосомной области 4p16.3. Дефицит альфа-L-идуронидазы приводит к нарушению расщепления гликозаминогликанов (ГАГ), в частности дерматансульфата и гепарансульфата. Нерасщепленные ГАГ накапливаются в лизосомах клеток различных тканей и органов, вызывая прогрессирующие структурные и функциональные нарушения. Клиническая вариабельность МПС I обусловлена типом и степенью дефицита фермента, что определяет тяжесть и спектр клинических проявлений. Выделяют три основных фенотипа МПС I, отражающих континуум тяжести заболевания: синдром Гурлер (тяжелая форма), синдром Шейе (легкая форма) и синдром Гурлер-Шейе (промежуточная форма).

Эпидемиология

Мукополисахаридоз I типа является панэтническим заболеванием, встречающимся во всех популяциях мира. Общая частота МПС I оценивается примерно в 1 случай на 100 000 новорожденных. Тяжелые формы, такие как синдром Гурлер, составляют значительную долю – от 50% до 80% всех случаев МПС I. Синдром Гурлер-Шейе встречается реже, с частотой от 1:100 000 до 1:500 000 новорожденных, а синдром Шейе – еще реже, около 1:500 000 новорожденных. Важно отметить, что оценки распространенности различных фенотипов могут варьироваться, вероятно, из-за более активного выявления тяжелых форм заболевания.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Мукополисахаридоз I типа классифицируется в классе IV "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ" и имеет код E76.0 - Мукополисахаридоз I типа.

Классификация заболевания

Классификация мукополисахаридозов основана на типе дефицитного лизосомного фермента и, соответственно, накопленного гликозаминогликана. В настоящее время выделяют 11 типов МПС, каждый из которых обусловлен дефектом определенного фермента, участвующего в метаболизме ГАГ. Однако, в рамках МПС I, наиболее значимой является классификация на фенотипы, отражающие тяжесть клинического течения: синдром Гурлер (МПС IH), синдром Шейе (МПС IS) и синдром Гурлер-Шейе (МПС IH/S).

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления МПС I представляют собой континуум, варьирующий по возрасту начала, тяжести и скорости прогрессирования. Тяжелая форма (синдром Гурлер) обычно манифестирует на первом году жизни с быстро прогрессирующей кардиореспираторной недостаточностью и выраженными неврологическими нарушениями. Взрослых пациентов чаще касаются более легкие формы, такие как синдром Шейе и синдром Гурлер-Шейе.

Синдром Шейе (МПС IS, легкая форма): Первые признаки могут появиться в возрасте 3-5 лет. Характерны огрубление черт лица, тугоподвижность суставов, множественный дизостоз и помутнение роговицы. Пациенты часто имеют гиперстеническое телосложение, широкий рот с пухлыми губами и нижнюю прогнатию. Постепенно развивается ограничение подвижности суставов, особенно кистей рук, формируются контрактуры. Возможна задержка роста. Часты респираторные инфекции, обструктивные заболевания дыхательных путей и ночное апноэ. Помутнение роговицы развивается рано, глаукома и пигментная дистрофия сетчатки – позже, обычно после 30 лет. Психомоторное развитие может быть нормальным или слегка замедленным. Часто встречается карпальный туннельный синдром. Также могут наблюдаться пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз, паховые и пупочные грыжи.

Синдром Гурлер-Шейе (МПС IH/S, промежуточная форма): Первые симптомы проявляются в возрасте 3-8 лет. Характеризуются лицевыми дисморфиями, тугоподвижностью суставов, низкорослостью и помутнением роговицы. Отмечаются скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз и утолщение кожи. Темпы роста замедляются после первого года жизни, приводя к низкорослости. Наблюдается диспропорциональное телосложение, множественный дизостоз, кифосколиоз, гиперлордоз. Часты респираторные заболевания, возможны обструкции дыхательных путей и стеноз гортани. Помутнение роговицы является типичным признаком. Отмечается задержка психоречевого развития, со временем развивается деменция. Возможны карпальный туннельный синдром, сообщающаяся гидроцефалия и пахименингит шейного отдела с миелопатией. Также характерны клапанные пороки сердца, гепатоспленомегалия, паховые и пупочные грыжи.

Диагностика заболевания

Диагностика МПС I основывается на комплексном подходе, включающем сбор анамнеза, клиническое обследование и результаты лабораторных исследований.

Анамнез и жалобы: Важно обратить внимание на семейный анамнез, наличие схожих симптомов у родственников, низкий рост, огрубление черт лица, частые респираторные заболевания, снижение слуха и зрения, скелетные деформации, грыжи, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, слабость в конечностях, нарушения походки и апноэ во сне.

Физикальное обследование: При осмотре оцениваются грубые черты лица, низкорослость, тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, гепато- и спленомегалия, грыжи.

Лабораторные исследования:

• Определение ГАГ в моче: Первичный биохимический тест. Количественный анализ выявляет повышенную концентрацию ГАГ, электрофорез ГАГ – повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата.
• Определение активности альфа-L-идуронидазы: Основной лабораторный критерий. Измеряется в культуре фибробластов, лейкоцитах или пятнах крови. Снижение активности фермента подтверждает диагноз МПС I.
• Молекулярно-генетическое исследование гена IDUA: Необходимо для верификации диагноза на генетическом уровне. Выявление мутаций позволяет проводить обследование родственников и пренатальную диагностику.
• Биохимический анализ крови: Для оценки функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, холестерин, триглицериды), так как печень является органом-мишенью при МПС.
• Общий анализ крови и мочи: Для оценки общего состояния и выявления возможных инфекций, которые часто встречаются у пациентов с МПС.

Инструментальные исследования:

• УЗИ органов брюшной полости: Для выявления гепато- и спленомегалии.
• Рентгенография скелета: Для диагностики множественного дизостоза (позвоночника, конечностей).
• Электронейромиография (ЭНМГ): Для оценки функционального состояния нервов и мышц, в частности для диагностики карпального туннельного синдрома.
• Аудиометрия: Для выявления тугоухости.
• Функция внешнего дыхания (ФВД): Для оценки состояния дыхательной системы.
• Рентгенография грудной клетки: При наличии аускультативных изменений в легких.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): Для диагностики эпилепсии.
• Полисомнография: Для диагностики обструктивного апноэ сна.
• Электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления: Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника: Для выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии.
• Офтальмологическое обследование: Для выявления помутнения роговицы, глаукомы, дистрофии сетчатки.

Лечение заболевания

Лечение МПС I включает патогенетическую и симптоматическую терапию, а также хирургическое вмешательство при необходимости. Ведение пациентов требует мультидисциплинарного подхода с участием генетиков, неврологов, кардиологов, пульмонологов, ортопедов, отоларингологов и других специалистов.

Патогенетическое лечение:

• Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) ларонидазой: Основной метод патогенетического лечения. Рекомбинантная альфа-L-идуронидаза (ларонидаза) вводится внутривенно еженедельно в дозе 100 ЕД/кг. ФЗТ направлена на замедление прогрессирования заболевания, уменьшение размеров печени и селезенки, улучшение функции сердца и снижение уровня ГАГ. Важно соблюдать регулярность инфузий и избегать перерывов в терапии. Инициация ФЗТ у взрослых может улучшить некоторые соматические проявления, но влияние на неврологические симптомы ограничено. У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в детстве, необходим регулярный мониторинг, и при прогрессировании симптомов или снижении активности фермента следует рассмотреть назначение ФЗТ.

Симптоматическое лечение:

• Медикаментозная премедикация: Антигистаминные и жаропонижающие средства могут использоваться для предотвращения или уменьшения побочных реакций во время инфузии ларонидазы.
• Консультации специалистов: Регулярные консультации отоларинголога, невролога (не реже 1 раза в 3 месяца), кардиолога, ортопеда (не реже 1 раза в 6 месяцев), хирурга и пульмонолога – по показаниям.
• Лечение хронических заболеваний: Симптоматическое лечение поведенческих нарушений, офтальмологических проблем, ортопедической патологии, судорожного синдрома, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов и респираторных инфекций проводится в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Могут использоваться седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения, ортопедические устройства, хирургическое лечение карпального туннельного синдрома, эндопротезирование суставов, антибактериальная терапия при инфекциях, противоэпилептические препараты. При артериальной гипертензии назначается антигипертензивная терапия. При нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта могут использоваться слабительные, например, лактулоза. Хроническая нейропатическая боль может потребовать назначения антиконвульсантов и антидепрессантов.

Хирургическое лечение:

• Декомпрессия нервных стволов: Операция декомпрессии нервных стволов, особенно при карпальном туннельном синдроме, показана пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или нарушением нервной проводимости по данным ЭНМГ.
• Вентрикуло-перитонеальное шунтирование: При сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков мозга и повышением давления цереброспинальной жидкости.
• Декомпрессия спинного мозга: Хирургическое вмешательство при стенозе шейного отдела позвоночника, особенно при сужении позвоночного канала более чем на 50%, даже при отсутствии неврологической симптоматики, для предотвращения необратимых неврологических нарушений.
• Замена суставов и корригирующие остеотомии: При выраженном нарушении функции конечностей из-за деформаций или артроза, при неэффективности консервативной терапии.

Оценка эффективности лечения: Для оценки эффективности ФЗТ рекомендуется проведение 6-минутного теста с ходьбой для оценки выносливости.

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация при МПС I не разработана. Реабилитационные мероприятия могут включать занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, социальную адаптацию, курсы массажа. При наличии осложнений реабилитация проводится в соответствии с профильными рекомендациями.

Профилактика Мукополисахаридоза типа I

Профилактика МПС I заключается в медико-генетическом консультировании семей с отягощенным анамнезом для оценки генетического риска и обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики. Для каждой беременности риск рождения ребенка с МПС I составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации. Пренатальная диагностика может проводиться молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК из биоптата ворсин хориона или клеток амниотической жидкости. Преимплантационная диагностика возможна в рамках ЭКО. Решение о проведении пренатальной диагностики при легких формах МПС I должно приниматься семьей после подробного обсуждения всех рисков и возможностей.

Организация медицинской помощи

Показания для госпитализации:

• Плановая госпитализация: Для диагностики и лечения, требующих круглосуточного наблюдения, включая проведение ФЗТ при отсутствии амбулаторных возможностей, хирургические вмешательства, высокотехнологичное лечение (включая контроль эффективности ТГСК), оформление заключений федерального консилиума.
• Экстренная госпитализация: При острых заболеваниях, обострениях хронических состояний, отравлениях, травмах, состояниях, требующих интенсивной терапии (в том числе побочные реакции на ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга), а также для проведения специальных видов обследования и лечения.

Особенности анестезиологического пособия: При проведении анестезии у пациентов с МПС I необходимо учитывать высокий риск компрессии спинного мозга из-за нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, макроглоссия и гипертрофия аденоидов и миндалин могут затруднять интубацию. Предпочтение отдается местной или региональной анестезии. Перед операцией необходимы консультации кардиолога, оториноларинголога, анестезиолога и невропатолога, а также полное кардиологическое обследование, полисомнография и, при необходимости, эндоскопия носоглотки и КТ легких. Операции с анестезией рекомендуется проводить в крупных медицинских центрах с отделениями реанимации и интенсивной терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают выполнение ключевых диагностических и лечебных мероприятий в соответствии с клиническими рекомендациями. К ним относятся: определение уровня и спектра ГАГ мочи, определение активности альфа-L-идуронидазы, молекулярно-генетическое исследование, назначение ФЗТ ларонидазой, регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ органов брюшной полости, ЭЭГ, рентгенографии, МРТ, ЭНМГ, ФВД, полисомнографии, аудиометрии, офтальмологического обследования, консультаций генетика, кардиолога, отоларинголога, невролога, ортопеда, хирурга, пульмонолога, 6-минутного теста с ходьбой, биохимического и общего анализа крови и мочи, а также своевременное хирургическое лечение стеноза шейного отдела позвоночника при необходимости. Систематическое выполнение этих критериев способствует повышению качества медицинской помощи пациентам с МПС I.