Множественная миелома клинические рекомендации

Введение – определение заболевания

Множественная миелома, также известная как плазмоклеточная миелома, представляет собой злокачественное новообразование, возникающее из плазматических клеток – конечных дифференцированных клеток B-лимфоцитарного ряда. Характерной особенностью заболевания является неконтролируемая пролиферация аномальных плазматических клеток в костном мозге и, часто, за его пределами, сопровождающаяся избыточной продукцией моноклонального иммуноглобулина (M-протеина). Этот патологический белок, а также инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, приводят к целому ряду клинических проявлений, определяющих тяжесть и прогноз заболевания.

Этиология и патогенез

Хотя точные причины развития множественной миеломы до конца не изучены, считается, что в основе патогенеза лежит длительная антигенная стимуляция, обусловленная хроническими вирусными инфекциями, воздействием токсических веществ или радиации. Эта хроническая стимуляция, в сочетании с генетической предрасположенностью, приводит к накоплению генетических аберраций в B-лимфоцитах. Ключевыми генетическими нарушениями являются перестройки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGH), хромосомные делеции, мутации соматических генов и гипердиплоидия. Разнообразие генетических нарушений обуславливает клиническую гетерогенность течения множественной миеломы и вариабельность ответа на терапию. В итоге формируется клон аномальных плазматических клеток, утративших способность к нормальной регуляции и производящих дисфункциональный моноклональный иммуноглобулин.

Эпидемиология

Множественная миелома является относительно редким заболеванием, составляя около 1% от всех злокачественных новообразований и 10-15% от гематологических опухолей. Заболеваемость увеличивается с возрастом, медианный возраст на момент диагностики составляет около 70 лет. Распространенность среди лиц моложе 40 лет крайне низка, не превышая 2%. В последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению заболеваемости, что может быть связано как с улучшением диагностики, так и с увеличением продолжительности жизни населения.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) множественная миелома кодируется как C90.0.

Классификация заболевания или состояния

Классификация множественной миеломы основана на стадировании и оценке факторов риска, что имеет важное прогностическое значение и влияет на выбор тактики лечения. Исторически первой системой стадирования была классификация Durie-Salmon, учитывающая уровень гемоглобина, кальция, поражение костей и уровень M-протеина. Однако, в настоящее время более широко используется Международная система стадирования (ISS), основанная на уровнях β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови. В дальнейшем, ISS была пересмотрена (R-ISS), включив в себя цитогенетические аномалии высокого риска (del 17p, t(4;14), t(14;16)) и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Самая последняя версия – R2-ISS (2022) – еще более усовершенствовала прогностическую оценку, учитывая стадию ISS, уровень ЛДГ, цитогенетические аномалии (del(17p), t(4;14), 1q+), присваивая баллы каждому фактору и определяя стадию и группу риска на основе суммарного балла. Эти системы стадирования позволяют стратифицировать пациентов по прогнозу и индивидуализировать терапевтический подход.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления множественной миеломы крайне разнообразны и обусловлены инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками и повреждением различных органов и систем. Классические CRAB-симптомы включают:

• C – Гиперкальциемия: повышенный уровень кальция в крови, приводящий к полиурии, полидипсии, тошноте, рвоте.
• R – Почечная недостаточность: нарушение функции почек, проявляющееся тошнотой, слабостью, отеками. Часто обусловлена миеломной нефропатией, вызванной отложением легких цепей иммуноглобулинов в почечных канальцах.
• A – Анемия: снижение уровня гемоглобина, вызывающее слабость, утомляемость, одышку.
• B – Поражение костей: боли в костях, патологические переломы, компрессия спинного мозга, радикулярные боли.

Помимо CRAB-симптомов, могут наблюдаться: амилоидоз, геморрагический синдром, частые инфекции из-за снижения уровня нормальных иммуноглобулинов, криоглобулинемия, синдром гипервязкости. Миеломная нефропатия является частым и серьезным осложнением, приводящим к острому или хроническому почечному повреждению. Клиническая картина может варьировать от бессимптомного течения до выраженных проявлений, что требует тщательной диагностики и своевременного начала лечения.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика множественной миеломы требует комплексного подхода, включающего сбор анамнеза и жалоб, физикальное обследование, лабораторные и инструментальные методы. Ключевыми диагностическими критериями являются:

• Наличие ≥ 10% плазматических клеток в костном мозге или плазмоцитомы, подтвержденное морфологически.
• Наличие M-протеина в сыворотке крови и/или моче (за исключением несекретирующих форм).
• Наличие хотя бы одного CRAB-критерия или SLiM-критерия (при отсутствии CRAB):
  • S - Более 60% плазматических клеток в костном мозге.
  • Li - Соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей сыворотки (СЛЦ) > 100.
  • M - Более 1 очага инфильтрации костного мозга по данным МРТ (≥ 5 мм).

Лабораторные исследования включают: общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение белка в суточной моче, коагулограмму, электрофорез и иммунофиксацию белков сыворотки крови и мочи для выявления и типирования M-протеина, количественное определение иммуноглобулинов, определение β2-микроглобулина и СЛЦ, цитологическое и гистологическое исследование костного мозга (миелограмма и трепанобиопсия), цитогенетическое исследование плазматических клеток (FISH).

Инструментальные методы диагностики включают: рентгенографию костей скелета, КТ (предпочтительно низкодозную КТ всего скелета), ПЭТ/КТ, МРТ позвоночника и органов малого таза (особенно при подозрении на компрессию спинного мозга или солитарную плазмоцитому). Также проводятся ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости и другие исследования для оценки общего состояния пациента и выявления сопутствующих заболеваний.

Лечение заболевания

Лечение множественной миеломы постоянно развивается, с появлением новых эффективных препаратов и схем терапии. Стратегия лечения определяется возрастом пациента, соматическим статусом, стадией заболевания, факторами риска и наличием сопутствующих заболеваний.

Основные направления лечения:

• Индукционная терапия: Цель – достижение максимальной ремиссии перед консолидацией или поддерживающей терапией. Для пациентов, не являющихся кандидатами на высокодозную химиотерапию (ВДХТ) и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) (обычно старше 65 лет или с сопутствующими заболеваниями), применяются комбинации на основе бортезомиба (VMP, VD, VCD), леналидомида (Rd, MPR) или даратумумаба (Dara-VMP, Dara-Rd). Для кандидатов на ВДХТ и ауто-ТГСК (моложе 65-70 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний) индукционная терапия включает режимы VRd, VCd, PAD. Схема VRd (бортезомиб, леналидомид, дексаметазон) является предпочтительной.
• Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК): Консолидирующий этап лечения для пациентов, достигших ремиссии после индукционной терапии и являющихся кандидатами на ВДХТ. Включает мобилизацию и сбор ГСК, ВДХТ мелфаланом и последующую трансфузию аутологичных ГСК.
• Консолидирующая терапия: Проводится после ауто-ТГСК для углубления ремиссии, может включать 2-3 курса химиотерапии (например, VCD, VRD) или тандемную ауто-ТГСК.
• Поддерживающая терапия: Назначается после ауто-ТГСК и/или консолидации для поддержания ремиссии и увеличения выживаемости без прогрессирования. Включает леналидомид или бортезомиб. Леналидомид является предпочтительным вариантом поддерживающей терапии.
• Лечение рецидивов: Выбор терапии зависит от предшествующего лечения, длительности ремиссии, факторов риска. Возможны варианты на основе бортезомиба, леналидомида, карфилзомиба, иксазомиба, помалидомида, даратумумаба, элотузумаба, изатуксимаба, как в монотерапии, так и в комбинациях с дексаметазоном и другими противоопухолевыми препаратами. При рецидивах, рефрактерных к ингибиторам протеасом и леналидомиду, применяются помалидомид, даратумумаб, элотузумаб, изатуксимаб и их комбинации.
• Лечение множественной миеломы с почечной недостаточностью: Бортезомиб-содержащие режимы являются препаратами выбора. Дозы препаратов могут корректироваться в зависимости от функции почек. Гемодиализ не является противопоказанием для лечения, препараты вводятся после сеанса гемодиализа.

Сопроводительная терапия включает профилактику и лечение тошноты и рвоты, инфекций, тромботических осложнений, костных осложнений, болевого синдрома, а также заместительную терапию иммуноглобулинами при гипогаммаглобулинемии.

Медицинская реабилитация

Реабилитация пациентов с множественной миеломой носит комплексный характер и направлена на восстановление физического и психологического состояния, улучшение качества жизни. Программа реабилитации разрабатывается индивидуально и может включать лечебную физкультуру, психологическую поддержку, социальную адаптацию. Реабилитация важна на всех этапах лечения и после его завершения.

Профилактика Множественной миеломы

Первичной профилактики множественной миеломы не существует, так как этиология заболевания не до конца ясна. Вторичная профилактика заключается в своевременной диагностике и лечении заболевания, а также диспансерном наблюдении для раннего выявления рецидивов. Пациентам, получающим леналидомид, рекомендуется скрининг на вторые опухоли.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с множественной миеломой оказывается в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилю "гематология" и клиническими рекомендациями. Первичная специализированная помощь оказывается в центрах амбулаторной гематологической помощи или гематологических кабинетах. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается в гематологических стационарах и дневных стационарах. Госпитализация показана для проведения специфической терапии, ВДХТ, ауто-ТГСК, а также при развитии осложнений.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают выполнение необходимых диагностических исследований (общий и биохимический анализ крови, мочи, иммунохимические исследования, миелограмма, КТ), своевременное начало специфической терапии, оценку эффекта лечения по международным критериям, начало противорецидивной терапии при рецидиве.