Миелодиспластический синдром клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу гетерогенных клональных заболеваний кроветворной системы. В основе МДС лежит нарушение созревания и дифференцировки гемопоэтических клеток в костном мозге. Это приводит к неэффективному кроветворению, цитопении в периферической крови и повышенному риску трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). МДС характеризуется морфологическими аномалиями клеток крови (дисплазией), нарушением их функции и изменением количественного состава клеток крови.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев (80-90%) этиология МДС остается неясной (идиопатический МДС). В 10-15% случаев развитие МДС связано с предшествующей цитотоксической химио- или лучевой терапией (вторичный МДС), применяемой для лечения других онкологических или неонкологических заболеваний. Факторы риска развития МДС включают воздействие токсических веществ (бензол, пестициды, инсектициды), курение, а также пожилой возраст.

Патогенез МДС связан с накоплением генетических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках. Эти мутации нарушают нормальные процессы кроветворения, приводя к дисплазии, апоптозу гемопоэтических клеток и клональной экспансии патологического клона. Нарушения микроокружения костного мозга и иммунной системы также играют роль в патогенезе МДС.

Эпидемиология

Миелодиспластические синдромы являются преимущественно заболеваниями пожилого возраста. В Европе и США заболеваемость МДС составляет примерно 4-5 случаев на 100 000 населения в год. Частота заболеваемости значительно возрастает с возрастом, достигая 20-50 случаев на 100 000 человек в год у лиц старше 60 лет. В России статистические данные о заболеваемости МДС ограничены. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), относящийся к группе МДС/МПН, встречается реже, с заболеваемостью около 0.4 на 100 000 населения.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) миелодиспластические синдромы кодируются в рубрике D46:

• D46.0 Рефрактерная анемия без сидеробластов
• D46.1 Рефрактерная анемия с сидеробластами
• D46.2 Рефрактерная анемия с избытком бластов
• D46.4 Рефрактерная анемия неуточненная
• D46.5 Рефрактерная анемия с мультилинейной дисплазией
• D46.6 Миелодиспластический синдром с изолированной del(5q) хромосомной аномалией
• D46.7 Другие миелодиспластические синдромы
• D46.9 Миелодиспластический синдром неуточненный

Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования (МДС/МПН) кодируются:

• C93.1 Хронический миеломоноцитарный лейкоз
• C92.2 Атипичный хронический миелоидный лейкоз, BCR-ABL-отрицательный
• C94.6 Миелодиспластическое и миелопролиферативное заболевание, не классифицированное в других рубриках

Классификация заболевания

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 года, МДС классифицируются на основании морфологических, цитогенетических и клинических критериев. Основные варианты МДС включают:

1. МДС с линейной дисплазией (МДС-ЛД): Дисплазия ограничена одним ростком кроветворения.
2. МДС с мультилинейной дисплазией (МДС-МД): Дисплазия присутствует в двух или более ростках кроветворения.
3. МДС с кольцевыми сидеробластами (МДС-КС): Характеризуется наличием кольцевых сидеробластов в костном мозге. Выделяют МДС-КС-ЛД и МДС-КС-МД в зависимости от наличия дисплазии в других ростках.
4. МДС с изолированной делецией 5q (МДС-5q-): Характеризуется специфической хромосомной аномалией и особым клиническим течением.
5. МДС с избытком бластов (МДС-ИБ): Подразделяются на МДС-ИБ-1 и МДС-ИБ-2 в зависимости от процента бластных клеток в костном мозге и периферической крови.
6. МДС неклассифицируемый (МДС-Н): Включает редкие варианты МДС, не соответствующие критериям других категорий.

Также выделяется группа миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований (МДС/МПН), сочетающих признаки МДС и миелопролиферативных заболеваний. К ним относятся:

• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
• Атипичный хронический миелоидный лейкоз, BCR-ABL1-негативный (аХМЛ)
• МДС/МПН с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/МПН-КСТ)
• МДС/МПН неклассифицируемый (МДС/МПН-Н)

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления МДС неспецифичны и обусловлены цитопенией, дисфункцией клеток крови и риском трансформации в ОМЛ. Наиболее частые симптомы включают:

• Анемический синдром: Слабость, утомляемость, головокружение, одышка.
• Геморрагический синдром: Петехии, кровоточивость десен, носовые кровотечения, синяки, обусловленные тромбоцитопенией и тромбоцитопатией.
• Инфекционные осложнения: Повышенная восприимчивость к инфекциям (пневмонии, инфекции кожи, сепсис) из-за нейтропении и дисфункции гранулоцитов.
• В-симптомы: Ночная потливость, немотивированная потеря веса, субфебрильная температура.
• Спленомегалия: Увеличение селезенки может быть незначительным или умеренным, особенно при МДС/МПН.
• Аутоиммунные проявления: Встречаются редко, могут включать васкулит, артрит, гемолитическую анемию.

Диагностика заболевания

Диагностика МДС основывается на комплексной оценке клинических, гематологических и морфологических данных. Ключевые диагностические методы включают:

1. Общий анализ крови: Выявляет цитопении (анемию, лейкопению, тромбоцитопению), которые являются основным гематологическим признаком МДС. Важно исключить другие причины цитопении.
2. Миелограмма (цитологическое исследование костного мозга): Обязательное исследование для диагностики МДС. Позволяет оценить клеточный состав костного мозга, выявить дисплазию в различных ростках кроветворения и определить процент бластных клеток. Необходимо исследовать не менее 500 ядросодержащих клеток.
3. Трепанобиопсия костного мозга (гистологическое исследование): Дополняет миелограмму, позволяя оценить клеточность костного мозга, наличие фиброза, особенности мегакариоцитопоэза и другие гистологические характеристики. Иммуногистохимические методы могут быть использованы для уточнения диагноза.
4. Цитогенетическое исследование костного мозга (кариотип): Выявляет хромосомные аномалии, характерные для МДС, которые имеют важное прогностическое значение и используются для классификации МДС. FISH-исследование может быть применено для выявления скрытых хромосомных аномалий.
5. Молекулярно-генетическое исследование: Выявление мутаций в генах, таких как SF3B1, TP53, FLT3, и других, помогает уточнить диагноз, прогноз и выбрать таргетную терапию. Исследование мутаций JAK2, MPL, CALR рекомендовано при подозрении на МДС/МПН.
6. Иммунофенотипирование клеток костного мозга: Используется для выявления аберрантных фенотипов гемопоэтических клеток, что может подтвердить дисплазию и помочь в дифференциальной диагностике.

Дополнительные исследования могут включать определение уровня ферритина, витамина B12, фолиевой кислоты, эритропоэтина, а также исключение вторичных причин цитопении (инфекции, аутоиммунные заболевания, дефицитные состояния).

Лечение заболевания

Лечение МДС зависит от варианта МДС, группы риска, возраста пациента и сопутствующих заболеваний. Основные направления терапии включают:

1. Поддерживающая терапия: Направлена на устранение симптомов и осложнений цитопении. Включает трансфузии эритроцитарной массы и концентрата тромбоцитов при анемии и тромбоцитопении соответственно, антибактериальную терапию при инфекциях, хелаторную терапию при трансфузионном гемосидерозе. Эритропоэзстимулирующие препараты (ЭСП) могут быть эффективны у пациентов с низким риском МДС и низким уровнем эндогенного эритропоэтина. Луспатерцепт рекомендован для лечения анемии у пациентов с МДС-КС низкого риска без del(5q). Элтромбопаг и ромиплостим могут рассматриваться при тромбоцитопении у пациентов низкого риска.
2. Иммуносупрессивная терапия (ИСТ): Циклоспорин А и антитимоцитарный глобулин (АТГ) могут быть эффективны у пациентов с гипопластическим МДС низкого риска, особенно у молодых пациентов без избытка бластов.
3. Иммуномодулирующая терапия: Леналидомид является препаратом выбора для пациентов с МДС-5q-. Он также может быть эффективен у пациентов с МДС низкого риска без del(5q), рефрактерных к ЭСП.
4. Гипометилирующие агенты (ГМП): Азацитидин и децитабин являются стандартом терапии для пациентов с МДС высокого риска, МДС-ИБ, ХММЛ-2 и аХМЛ. ГМП улучшают выживаемость и качество жизни этих пациентов. Комбинация азацитидина или децитабина с венетоклаксом показала высокую эффективность у пациентов МДС высокого риска.
5. Химиотерапия: Интенсивная химиотерапия по программам лечения ОМЛ может рассматриваться у отдельных молодых пациентов с МДС-ИБ высокого риска в качестве моста к трансплантации костного мозга. Низкодозный цитарабин может быть эффективен у пациентов с МДС-ИБ и ХММЛ, не кандидатов на интенсивную терапию.
6. Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ): Единственный потенциально куративный метод лечения МДС. Рекомендуется для пациентов МДС промежуточного-2 и высокого риска, а также для пациентов низкого риска с неблагоприятными факторами прогноза или резистентностью к другим видам терапии.

Выбор терапии должен быть индивидуализирован и основан на оценке риска прогрессии МДС и трансформации в ОМЛ, а также на состоянии пациента и его предпочтениях. В ведении пациентов с МДС важен мультидисциплинарный подход с участием гематологов, трансплантологов, специалистов по поддерживающей терапии и реабилитации.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в комплексном ведении пациентов с МДС. Реабилитационные мероприятия направлены на улучшение качества жизни, уменьшение симптомов и осложнений заболевания и лечения, а также на восстановление физической и психологической функции. Компоненты реабилитации могут включать:

• Физическая реабилитация: Лечебная физкультура, адаптивная физическая активность для улучшения физической выносливости и функциональной независимости.
• Психологическая реабилитация: Психологическая поддержка, консультирование и психотерапия для управления тревогой, депрессией и улучшения психоэмоционального состояния.
• Нутритивная поддержка: Диетотерапия и нутритивная поддержка для коррекции недостаточности питания и обеспечения адекватного питательного статуса.
• Обезболивание: Адекватное обезболивание при наличии болевого синдрома.
• Эрготерапия: Помощь в адаптации к повседневной жизни и трудовой деятельности.

Индивидуальный план реабилитации разрабатывается мультидисциплинарной командой с учетом потребностей пациента и этапа лечения.

Профилактика Миелодиспластического синдрома

Первичная профилактика МДС не разработана, так как в большинстве случаев этиология заболевания неизвестна. Вторичная профилактика направлена на предупреждение осложнений МДС и лечения. Включает:

• Профилактика инфекций: Соблюдение правил гигиены, вакцинация (по рекомендации врача), своевременное лечение инфекционных заболеваний.
• Профилактика геморрагических осложнений: Избегание травм, контроль за уровнем тромбоцитов, применение гемостатических препаратов по показаниям.
• Профилактика тромботических осложнений: У пациентов с МДС-5q- и высоким тромбоцитозом рассматривается антиагрегантная терапия.
• Снижение риска трансформации в ОМЛ: Своевременное и адекватное лечение МДС в соответствии с группой риска и клиническими рекомендациями. Регулярное динамическое наблюдение для раннего выявления прогрессии заболевания. Избегание воздействия известных канцерогенов (бензол, ионизирующее излучение, курение).

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с МДС осуществляется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилю "гематология" и клиническими рекомендациями. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом в амбулаторных условиях или в дневном стационаре. Специализированная, в том числе высокотехнологичная медицинская помощь, оказывается в стационарных условиях медицинскими организациями, имеющими лицензию на осуществление медицинской деятельности по профилю "гематология".

Госпитализация в стационар может быть плановой (для диагностики, проведения курсов химиотерапии, трансплантации костного мозга) или экстренной (при осложнениях МДС, таких как фебрильная нейтропения, геморрагический синдром, тромботические осложнения).

Диспансерное наблюдение за пациентами с МДС является пожизненным и включает регулярные осмотры врачом-гематологом, контрольные анализы крови и костного мозга для оценки течения заболевания и своевременного выявления прогрессии или рецидива.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с МДС включают:

1. Выполнение необходимых диагностических исследований в соответствии с клиническими рекомендациями (общий анализ крови, биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, миелограмма, трепанобиопсия костного мозга, цитогенетическое исследование костного мозга, определение сидеробластов).
2. Своевременное начало специфической терапии при наличии показаний.
3. Проведение терапии в соответствии с клиническими рекомендациями и индивидуальными характеристиками пациента (вариант МДС, группа риска, сопутствующие заболевания).
4. Мониторинг эффективности и безопасности терапии с помощью регулярных гематологических и биохимических исследований, а также оценки клинического состояния пациента.
5. Своевременное выявление и лечение осложнений МДС и терапии.
6. Обеспечение поддерживающей терапии (трансфузии, антибактериальная терапия, хелаторная терапия) по показаниям.
7. Проведение медицинской реабилитации для улучшения качества жизни пациентов.
8. Организация диспансерного наблюдения и обеспечение преемственности медицинской помощи.

Соблюдение этих критериев позволяет обеспечить высокое качество медицинской помощи пациентам с МДС и способствовать улучшению их прогноза и качества жизни.