Меланома кожи и слизистых оболочек клинические рекомендации

Введение

Меланома – это злокачественное новообразование нейроэктодермального происхождения, развивающееся из меланоцитов – пигментных клеток кожи. Хотя меланома кожи является наиболее распространенной формой, эти опухоли могут возникать и в других органах и тканях, где присутствуют меланоциты, включая слизистые оболочки, сосудистую оболочку глаза и даже мозговые оболочки. В ряде случаев, при наличии отдаленных метастазов, первичный очаг меланомы остается невыявленным, что связывают со спонтанной регрессией первичной опухоли или ее случайным удалением без гистологического исследования. В таких ситуациях диагноз устанавливается как метастазы меланомы без выявленного первичного очага. Понимание особенностей меланомы, включая ее этиологию, патогенез, клиническое течение и современные подходы к диагностике и лечению, имеет решающее значение для улучшения исходов у пациентов.

Этиология и патогенез

В развитии меланомы играет роль целый ряд факторов, однако наиболее значимым этиологическим фактором для спорадических форм меланомы кожи является ультрафиолетовое (УФ) излучение, особенно спектры UVB (290-320 нм) и UVA (320-400 нм). Индивидуальная чувствительность к УФ-излучению варьируется и классифицируется по фототипам кожи, где I и II типы характеризуются наибольшей восприимчивостью к солнечным ожогам и, соответственно, повышенным риском развития меланомы. К другим факторам риска относятся наличие диспластических невусов, большого количества обычных невусов, рыжие волосы (часто ассоциированные с I фототипом кожи), интенсивное прерывистое солнечное воздействие, особенно в детстве, гигантские врожденные невусы, семейный анамнез меланомы, личный анамнез меланомы кожи, синдром диспластических невусов, ПУВА-терапия, пигментная ксеродерма и иммунодефицитные состояния. Факторы риска для меланом других локализаций изучены менее подробно.

Патогенез меланомы сложен и многогранен. УФ-излучение индуцирует мутации в генах, участвующих в меланогенезе. Оно также может инактивировать белки-супрессоры опухолей, такие как p16INK4A, и влиять на экспрессию кадгеринов, нарушая клеточную адгезию и способствуя инвазивному росту. Эти механизмы в совокупности приводят к злокачественной трансформации меланоцитов и прогрессированию меланомы.

Эпидемиология

В Российской Федерации, по данным 2020 года, было зарегистрировано 10162 новых случаев меланомы кожи. Грубый показатель заболеваемости составил 8,15 на 100 000 населения, стандартизованный – 4,14 на 100 000 населения. Меланома кожи составляет 1,6% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин и 2% у женщин. Отмечается среднегодовой темп прироста заболеваемости. Средний возраст заболевших – около 62 лет.

Смертность от меланомы кожи в России в 2020 году составила 2,35 на 100 000 населения (грубый показатель), стандартизованный показатель – 1,28 на 100 000 населения. Средний возраст умерших – около 66 лет.

Распределение по стадиям при первичной диагностике в 2019 году было следующим: I стадия – 38,9%, II стадия – 41,9%, III стадия – 10,2%, IV стадия – 7,5%. Летальность на первом году составила 9,5%. В динамике наблюдается увеличение выявляемости заболевания на ранних стадиях и снижение летальности, что свидетельствует об улучшении результатов лечения и ранней диагностики.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) меланома кодируется в зависимости от локализации первичной опухоли. Для злокачественной меланомы кожи используется код C43, с детализацией по анатомическим областям (губа, веко, ухо, лицо, волосистая часть головы и шея, туловище, верхняя и нижняя конечности, неуточненная). Также в рубрику злокачественной меланомы кожи включены коды C51 (вульва), C60.9 (половой член неуточненной локализации), C63.2 (мошонка), C69.0 (конъюнктива).

Метастазы меланомы без выявленного первичного очага кодируются в рубриках C77 (вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов), C78 (вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения), C79 (вторичное злокачественное новообразование других локализаций).

Меланома in situ кодируется кодом D03 с аналогичной детализацией по локализациям, как и для инвазивной меланомы кожи.

Классификация заболевания или состояния

Меланома классифицируется по нескольким параметрам, включая гистологический тип и стадию заболевания.

Гистологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи включает следующие основные типы:

• Меланома на коже с низким кумулятивным солнечным повреждением (поверхностно-распространяющаяся меланома).
• Меланома по типу злокачественного лентиго.
• Десмопластическая меланома.
• Злокачественная опухоль Спитц (Спитц-меланома).
• Акральная меланома.
• Меланома слизистых оболочек.
• Меланома из голубого невуса.
• Меланома из врожденных невусов.
• Увеальная меланома.
• Узловая меланома.
• Невоидная меланома.
• Метастатическая меланома.

Стадирование меланомы кожи осуществляется по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра (2017 г.). Стадия определяется на основании трех критериев:

• T (первичная опухоль): характеризует толщину опухоли по Бреслоу и наличие/отсутствие изъязвления.
• N (регионарные лимфатические узлы): определяет количество пораженных регионарных лимфатических узлов и наличие сателлитных/транзитных метастазов.
• M (отдаленные метастазы): указывает на наличие или отсутствие отдаленных метастазов и их локализацию.

На основании комбинации TNM-категорий устанавливается стадия меланомы (0, IA, IB, IIA, IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IV). Стадирование является ключевым фактором для определения прогноза и выбора тактики лечения.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина меланомы кожи разнообразна и зависит от гистологической формы. Выделяют четыре наиболее распространенные клинические формы:

• Поверхностно-распространяющаяся меланома: наиболее частая форма, характеризуется фазой радиального роста, которая может длиться годами, после чего переходит в фазу вертикального роста. Выглядит как плоское пятно с асимметрией, неровными границами, полихромией и диаметром более 0,5 см.

• Узловая меланома: характеризуется первично вертикальным ростом и более агрессивным течением. Представляет собой плотный узел с бугристой поверхностью, часто изъязвляющийся и кровоточащий.

• Лентиго-меланома: также имеет двухфазное течение, но фаза радиального роста длится дольше, чем при поверхностно-распространяющейся меланоме. Развивается на фоне злокачественного лентиго, скорость инвазии медленнее, чем у поверхностно-распространяющейся меланомы.

• Акрально-лентигинозная меланома: локализуется на коже кистей и стоп, в области ногтевого ложа. Также двухфазная, но часто диагностируется на стадии инвазивного роста из-за затрудненной визуализации.

Для клинической диагностики меланомы кожи используется правило ABCDE:

• A (Asymmetry): Асимметрия образования.
• B (Border): Неровные, нечеткие границы.
• C (Color): Полихромия (несколько цветов).
• D (Diameter): Диаметр более 0,5 см.
• E (Evolution): Эволюция, изменение образования со временем.

Также применяются признаки "гадкого утенка" (отличие от других невусов) и "красной шапочки" (дерматоскопические отличия при клиническом сходстве).

Меланома слизистых оболочек на ранних стадиях может протекать бессимптомно, на поздних стадиях появляются боль, изъязвление и кровоточивость. При локализации в полости носа и околоносовых пазухах – заложенность носа и носовые кровотечения.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика меланомы включает сбор анамнеза, физикальное обследование, дерматоскопию и, в обязательном порядке, гистологическое исследование биопсийного материала.

Клиническая диагностика основана на сочетании визуального анализа (правило ABCDE), внутрииндивидуального сравнительного анализа ("гадкий утенок") и хронологического анализа изменений (эволюция).

Дерматоскопия повышает точность неинвазивной диагностики и уменьшает потребность в биопсии. Для каждой формы меланомы характерны определенные дерматоскопические признаки. Динамическая цифровая фотодерматоскопия используется для наблюдения за подозрительными образованиями, не имеющими четких дерматоскопических критериев злокачественности.

Инструментальная диагностика (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ/КТ) проводится для оценки распространенности опухолевого процесса и выявления метастазов, в зависимости от стадии заболевания и клинических показаний. УЗИ регионарных лимфатических узлов рекомендовано для всех стадий. КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга – для стадий II и выше.

Биопсия является обязательным методом для морфологической верификации диагноза. Предпочтительным методом является эксцизионная биопсия с отступом 1-3 мм. В ряде случаев может быть выполнена инцизионная биопсия. После подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом.

Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах BRAF и KIT рекомендовано для пациентов с метастатической меланомой для определения тактики таргетной терапии.

Лечение заболевания

Основным методом лечения меланомы кожи I-III стадий является хирургическое иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей. Хирургический отступ зависит от толщины опухоли по Бреслоу:

• Меланома in situ: 0,5 см.
• Толщина опухоли < 2 мм: 1 см.
• Толщина опухоли > 2 мм: 2 см.

Биопсия сторожевого лимфатического узла рекомендована при толщине опухоли > 0,8 мм для определения стадии и показаний к адъювантной терапии. При наличии микрометастазов в сторожевом лимфоузле может быть выполнена лимфодиссекция.

Адъювантная терапия рекомендована для пациентов с IIB-III стадиями меланомы высокого риска. Опции адъювантной терапии включают интерферон альфа-2b, пембролизумаб, ниволумаб, дабрафениб + траметиниб (при BRAF V600 мутации). Выбор адъювантной терапии зависит от стадии заболевания и наличия мутации BRAF.

Лечение метастатической и нерезектабельной меланомы (IV стадия) является системным. Основные направления:

• Таргетная терапия (ингибиторы BRAF и MEK): применяется при наличии мутации BRAF V600. Комбинации дабрафениб + траметиниб, вемурафениб + кобиметиниб, энкорафениб + биниметиниб.
• Иммунотерапия (ингибиторы PD-1 и CTLA-4): монотерапия пембролизумабом или ниволумабом, или комбинация ниволумаб + ипилимумаб. Применяется независимо от статуса BRAF.
• Химиотерапия: резервный вариант, менее эффективна, чем таргетная и иммунотерапия. Режимы с дакарбазином, темозоломидом, ломустином, комбинации с цисплатином, паклитакселом, карбоплатином.

Выбор терапии первой линии зависит от наличия мутации BRAF, общего состояния пациента и распространенности заболевания. Комбинированная иммунотерапия или таргетная терапия (при наличии мутации BRAF) являются предпочтительными вариантами первой линии.

Локальные методы лечения (лучевая терапия, хирургическое удаление метастазов) могут применяться при олигометастатической меланоме, метастазах в головном мозге и для паллиативного обезболивания.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при меланоме включает предреабилитацию, реабилитацию после хирургического лечения, химиотерапии и лучевой терапии, а также психологическую реабилитацию. Реабилитационные мероприятия направлены на ускорение функционального восстановления, снижение частоты осложнений, улучшение качества жизни пациентов.

Предреабилитация включает физическую подготовку, психологическую и нутритивную поддержку.

Реабилитация после хирургического лечения состоит из нескольких этапов и включает ЛФК, массаж, пневмокомпрессию, кинезиотейпирование, мобилизацию рубцов, лечение лимфедемы.

Реабилитация при химиотерапии направлена на профилактику и коррекцию побочных эффектов, таких как слабость, полинейропатия, мукозиты, алопеция. Включает ЛФК, массаж, лазеротерапию, магнитотерапию, чрескожную электростимуляцию, охлаждение кожи головы.

Реабилитация при лучевой терапии включает ЛФК для профилактики слабости и улучшения качества жизни, а также лазеротерапию для профилактики лучевого дерматита.

Психологическая реабилитация направлена на информирование пациентов, психологическую поддержку, психообразование, психокоррекцию психических реакций, связанных с заболеванием.

Профилактика Меланомы кожи и слизистых оболочек

Первичная профилактика меланомы заключается в ограничении воздействия УФ-излучения: избегание солнечных ожогов, использование солнцезащитных средств, ограничение посещения соляриев.

Вторичная профилактика включает регулярное самообследование кожи и лимфатических узлов, а также диспансерное наблюдение после лечения меланомы для раннего выявления рецидивов и новых опухолей.

Диспансерное наблюдение проводится в зависимости от стадии заболевания. Включает физикальные осмотры, УЗИ лимфатических узлов, лучевую диагностику. Частота обследований зависит от риска прогрессирования заболевания.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с меланомой организуется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи и клиническими рекомендациями. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается в центрах амбулаторной онкологической помощи или первичных онкологических кабинетах. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается в онкологических диспансерах, больницах и федеральных медицинских организациях. Тактика лечения устанавливается консилиумом врачей. Диспансерное наблюдение осуществляется врачом-онкологом. Обеспечивается преемственность оказания медицинской помощи на всех этапах. Сроки ожидания специализированной медицинской помощи не должны превышать 7 рабочих дней.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при меланоме включают выполнение диагностических исследований (УЗИ лимфоузлов, рентгенография/КТ грудной клетки, УЗИ/КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, МРТ головного мозга), хирургических вмешательств (хирургический отступ, биопсия сторожевого лимфоузла), лекарственной и лучевой терапии (морфологическая верификация, молекулярно-генетическое исследование BRAF, назначение адъювантной и системной терапии в соответствии с рекомендациями, дозиметрическая верификация лучевой терапии), патологоанатомических исследований (указание толщины опухоли, изъязвления, краев резекции, характеристик лимфатических узлов), своевременность начала лечения (системной и адъювантной терапии), наличие консультаций врача-онколога, нейрохирурга, радиотерапевта при метастазах в головном мозге.