Медуллярный рак щитовидной железы клинические рекомендации

Введение

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) – это злокачественное новообразование, происходящее из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы. Эти клетки, в отличие от фолликулярных клеток, секретирующих тиреоидные гормоны, имеют нейроэктодермальное происхождение и специализируются на выработке кальцитонина – гормона, регулирующего уровень кальция в организме. МРЩЖ отличается от других форм рака щитовидной железы своей биологией, методами диагностики и подходами к лечению, что обусловлено его нейроэндокринной природой.

Этиология и патогенез

В основе этиологии наследственных форм МРЩЖ лежит мутация в гене RET, который кодирует рецептор тирозинкиназы. Активация этого рецептора вследствие мутации приводит к неконтролируемой пролиферации С-клеток и развитию опухоли. Наследственный МРЩЖ часто является компонентом синдромов множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН2), включающих синдром Сиппла (МЭН2А) и синдром Горлина (МЭН2Б), различающихся по спектру клинических проявлений и агрессивности течения.

Спорадические случаи МРЩЖ также могут быть связаны с соматическими мутациями в гене RET, а также генах HRAS и KRAS. Однако роль соматических мутаций в патогенезе спорадического МРЩЖ до конца не изучена, и предполагается участие дополнительных, пока не идентифицированных факторов. В отличие от герминальных мутаций, соматические мутации, вероятно, играют большую роль в прогрессировании опухоли, чем в ее инициации.

Эпидемиология

Медуллярный рак щитовидной железы составляет относительно небольшую долю среди всех злокачественных опухолей щитовидной железы, примерно 4-6%. Однако, в связи с ростом выявляемости дифференцированного рака щитовидной железы, особенно папиллярных микрокарцином, относительная доля МРЩЖ в структуре заболеваемости может снижаться до 1-3% в некоторых регионах. Наследственные формы МРЩЖ, связанные с синдромами МЭН2, составляют 20-25% от всех случаев, в то время как большинство случаев являются спорадическими.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) медуллярный рак щитовидной железы кодируется рубрикой C73 - Злокачественное новообразование щитовидной железы. Это подчеркивает локализацию опухоли, однако важно помнить о принципиальных отличиях МРЩЖ от других злокачественных опухолей щитовидной железы, обусловленных его нейроэндокринной природой.

Классификация заболевания или состояния

МРЩЖ классифицируют по нескольким критериям:

По этиологии:

1. Спорадический МРЩЖ: возникает без наследственной предрасположенности.
2. Генетически детерминированный МРЩЖ: обусловлен герминальными мутациями в гене RET и ассоциирован с синдромами МЭН2:
   • Синдром Сиппла (МЭН2А), включая семейный МРЩЖ.
   • Синдром Горлина (МЭН2Б).

По гистологической классификации ВОЗ (2022):

• 8345/3 Медуллярный рак
• 8346/3 Смешанный медуллярно-фолликулярный рак
• 8347/3 Смешанный медуллярно-папиллярный рак

По системе TNM (AJCC, 8-е издание, 2017): Стадирование МРЩЖ осуществляется по системе TNM, учитывающей размер первичной опухоли (T), наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N) и отдаленных метастазов (M). Данная классификация позволяет определить стадию заболевания (I-IVC) и прогнозировать течение болезни.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина МРЩЖ может варьироваться в зависимости от стадии заболевания. На ранних стадиях, локализованный МРЩЖ часто протекает бессимптомно и может быть выявлен как узловое образование щитовидной железы при рутинном обследовании. Местно-распространенные формы могут проявляться симптомами компрессии органов шеи, такими как дисфагия, охриплость голоса, синдром верхней полой вены.

Распространенные формы МРЩЖ могут сопровождаться симптомами, связанными с гиперсекрецией кальцитонина и других биологически активных веществ, например, диареей или синдромом Кушинга. При метастазах в кости могут возникать боли и патологические переломы.

Важно отметить, что у значительной части пациентов (около 25%) МРЩЖ является наследственным и входит в структуру синдромов МЭН2А и МЭН2Б. В этих случаях клиническая картина дополняется проявлениями других компонентов синдрома, таких как феохромоцитома и гиперпаратиреоз при МЭН2А, или феохромоцитома, марфаноподобный габитус и невромы слизистых при МЭН2Б.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика МРЩЖ основывается на комплексе клинических, лабораторных и инструментальных методов.

Ключевые методы диагностики:

• Определение уровня кальцитонина в крови: является высокочувствительным и специфичным маркером МРЩЖ. Повышенный уровень кальцитонина – основной лабораторный признак, требующий дальнейшего обследования.
• Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) узла щитовидной железы и лимфатических узлов шеи: цитологическое исследование позволяет верифицировать злокачественный процесс. Для повышения диагностической точности рекомендуется определение уровня кальцитонина в смыве из пункционной иглы.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и лимфатических узлов шеи: позволяет оценить структуру щитовидной железы, выявить узловые образования и оценить состояние регионарных лимфатических узлов.
• Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) шеи, грудной клетки и брюшной полости: используются для стадирования заболевания, выявления регионарных и отдаленных метастазов, особенно при повышенном уровне кальцитонина.
• Молекулярно-генетическое исследование гена RET: рекомендуется всем пациентам с МРЩЖ для выявления наследственных форм и определения тактики лечения, в том числе таргетной терапии. При выявлении герминальной мутации необходимо обследование родственников.
• Исключение феохромоцитомы: предоперационное исключение феохромоцитомы является обязательным из-за риска жизнеугрожающих осложнений во время хирургического вмешательства.

Лечение заболевания

Основным методом лечения локализованного и местно-распространенного МРЩЖ является хирургическое лечение. Объем операции включает тиреоидэктомию (полное удаление щитовидной железы) и центральную лимфаденэктомию (удаление лимфатических узлов VI уровня шеи). При наличии метастазов в боковых лимфатических узлах шеи выполняется дополнительная боковая лимфаденэктомия.

При нерезектабельном или метастатическом МРЩЖ, а также при прогрессировании заболевания после хирургического лечения, показана системная терапия.

Медикаментозное лечение:

• Таргетная терапия: ингибиторы тирозинкиназ, такие как селперкатиниб, вандетаниб и кабозантиниб, являются препаратами первой линии при метастатическом МРЩЖ, особенно при наличии мутаций в гене RET. Селперкатиниб является селективным ингибитором RET и показал высокую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с мультитаргетными ингибиторами. Вандетаниб и кабозантиниб, ингибируя RET, VEGFR и другие тирозинкиназы, также применяются, особенно при отсутствии мутаций RET или при прогрессировании на фоне селективных ингибиторов.
• Ингибиторы протеинкиназ: сорафениб, сунитиниб, ленватиниб и пазопаниб могут быть рассмотрены в качестве терапии второй и последующих линий при неэффективности или недоступности препаратов первой линии.
• Иммунотерапия: пембролизумаб может быть эффективен при рецидивном или метастатическом МРЩЖ с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H).

Другие методы лечения:

• Локальные методы: хирургическое удаление, радиочастотная аблация (РЧА), эмболизация, лучевая терапия могут применяться для лечения единичных или симптоматических метастазов, а также для паллиативного лечения.
• Радионуклидная терапия: Самарий-153 оксабифор может использоваться для паллиативного лечения костных метастазов, облегчения болевого синдрома.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация после лечения МРЩЖ направлена на восстановление качества жизни пациентов и включает общие принципы реабилитации после онкологических заболеваний, в том числе хирургических вмешательств и системной терапии. Специфические программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от объема лечения и состояния пациента.

Профилактика Медуллярного рака щитовидной железы

Профилактика МРЩЖ в первую очередь направлена на предотвращение развития наследственных форм заболевания.

Первичная профилактика:

• Генетическое консультирование и тестирование: семьям с наследственным анамнезом МРЩЖ или синдромов МЭН2 рекомендуется генетическое консультирование и тестирование на мутации в гене RET.
• Профилактическая тиреоидэктомия: носителям герминальных мутаций RET, особенно высокого и очень высокого риска, рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия в детском возрасте для предотвращения развития МРЩЖ и метастазирования. Сроки проведения операции зависят от типа мутации и риска агрессивного течения заболевания.

Вторичная профилактика:

• Диспансерное наблюдение: пациентам, перенесшим лечение МРЩЖ, необходимо регулярное диспансерное наблюдение, включающее контроль уровня кальцитонина и РЭА, а также инструментальные методы исследования для своевременного выявления рецидива или прогрессирования заболевания.
• Скрининг родственников: родственникам первой линии пациентов с наследственным МРЩЖ рекомендуется генетическое тестирование для выявления носителей мутации и своевременного начала профилактических мероприятий или ранней диагностики.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с МРЩЖ осуществляется в соответствии с действующими нормативными документами и клиническими рекомендациями. Медицинская помощь оказывается врачами-онкологами в специализированных онкологических учреждениях, включая центры амбулаторной онкологической помощи, онкологические диспансеры и федеральные медицинские центры. Важным аспектом является мультидисциплинарный подход к лечению, включающий хирургов-онкологов, химиотерапевтов, радиотерапевтов и других специалистов. В сложных клинических случаях предусмотрены консилиумы врачей, в том числе с применением телемедицинских технологий, с привлечением экспертов из национальных медицинских исследовательских центров.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при МРЩЖ включают следующие показатели:

1. Выполнение исследования уровня кальцитонина в сыворотке крови при установлении диагноза.
2. Выполнение УЗИ щитовидной железы и лимфатических узлов шеи.
3. Выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии узла щитовидной железы.
4. Определение кальцитонина в смыве из пункционной иглы при умеренно повышенном уровне базального кальцитонина.
5. Проведение предоперационного исключения феохромоцитомы.
6. Выбор и выполнение оптимального объема хирургического вмешательства в соответствии со стадированием.
7. Контроль уровня кальция в крови после операции.
8. Проведение заместительной гормональной терапии после хирургического вмешательства.
9. Исследование уровня кальцитонина и РЭА через 2-3 месяца после операции.
10. Выполнение КТ/МРТ/ПЭТ при уровне послеоперационного кальцитонина >150 пг/мл.
11. Проведение таргетной терапии ингибиторами протеинкиназ при наличии показаний.
12. Проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене RET.