Макроглобулинемия Вальденстрема клинические рекомендации

Введение

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) представляет собой редкое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, в основе которого лежит лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга. Характерной особенностью этого заболевания является продукция моноклонального иммуноглобулина М (IgM). В медицинской литературе также используется термин лимфоплазмоцитарная лимфома, подчеркивающий опухолевую природу процесса. Данное заболевание требует своевременной диагностики и комплексного подхода к лечению, что делает информацию о нем крайне важной для практикующих врачей.

Этиология и патогенез

Несмотря на активные исследования, точные причины развития макроглобулинемии Вальденстрема до конца не установлены. Ведущей теорией является возникновение злокачественного клона из постгерминальных В-лимфоцитов, подвергшихся антигенной стимуляции и соматической гипермутации. Генетическая предрасположенность играет значимую роль, что подтверждается семейными случаями заболевания и ассоциацией с другими В-клеточными лимфопролиферативными нарушениями у родственников первой линии. Хроническая антигенная стимуляция, связанная с аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена и системный склероз, также рассматривается как фактор риска. Наличие моноклональной гаммапатии неуточненного значения IgM (IgM-MGUS) в анамнезе существенно повышает вероятность развития МВ. Ключевыми генетическими факторами в патогенезе МВ являются соматические мутации в генах MYD88 и CXCR4, обнаруживаемые у большинства пациентов. Эти мутации играют важную роль в онкогенезе и являются потенциальными мишенями для таргетной терапии.

Эпидемиология

Макроглобулинемия Вальденстрема – относительно редкое заболевание, составляющее около 2% от всех гемобластозов и 60% от IgM-секретирующих лимфом. Медианный возраст пациентов на момент диагностики составляет 71 год, при этом заболеваемость возрастает с возрастом, достигая пика после 75 лет. Мужчины болеют примерно в 3 раза чаще женщин. Скорректированная по возрасту заболеваемость составляет менее 1 случая на 100 000 населения в год, что подчеркивает редкость данной патологии, но требует от врачей осведомленности о ее клинических проявлениях и методах диагностики.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) макроглобулинемия Вальденстрема кодируется как C88.0. Данный код используется для стандартизации учета и отчетности в медицинской статистике, а также облегчает поиск информации о заболевании в медицинских информационных системах.

Классификация заболевания или состояния

В клинической практике выделяют несколько стадий и форм макроглобулинемии Вальденстрема, отражающих динамику и тяжесть заболевания:

1. Моноклональная гаммапатия неуточненного значения IgM (IgM-MGUS): Представляет собой предраковое состояние, характеризующееся наличием моноклонального IgM без клинических симптомов МВ. Риск трансформации в симптоматическую МВ составляет около 2% в год. Терапия на этой стадии не показана, требуется динамическое наблюдение.
2. Бессимптомная или тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема: Характеризуется наличием лимфоплазмоцитарной инфильтрации костного мозга и моноклонального IgM, но без клинических проявлений, требующих немедленного лечения. Специфическая терапия также не проводится, рекомендуется наблюдение.
3. Симптоматическая макроглобулинемия Вальденстрема: Стадия заболевания, при которой наличие моноклонального IgM и лимфоплазмоцитарной инфильтрации сопровождается клиническими симптомами, требующими начала специфического лечения.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления симптоматической макроглобулинемии Вальденстрема отличаются значительным разнообразием и обусловлены двумя основными факторами: лимфоплазмоцитарной инфильтрацией органов и тканей и свойствами моноклонального IgM.

Симптомы, связанные с инфильтрацией:

• Неспецифические В-симптомы: лихорадка неясного генеза, потеря веса, повышенная утомляемость, ночная потливость.
• Анемия: частое проявление, обусловленное инфильтрацией костного мозга и усилением секреции гепсидина.
• Тромбоцитопения и лейкопения: могут возникать вследствие поражения костного мозга.
• Лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия: увеличение лимфатических узлов и внутренних органов.
• Редкие экстрамедуллярные поражения: вовлечение плевры, брюшины, почек, кожи, центральной нервной системы (синдром Бинга-Нила).

Симптомы, связанные с моноклональным IgM:

• Синдром гипервязкости: развивается при высоком уровне IgM (обычно > 40 г/л), проявляется кровоточивостью, головными болями, головокружением, нарушениями зрения и слуха, неврологической симптоматикой.
• Криоглобулинемия: IgM может обладать свойствами криоглобулинов, вызывая кожные изменения (пурпура, язвы), синдром Рейно.
• AL-амилоидоз: редкое, но тяжелое осложнение с поражением почек, сердца, печени, периферических нервов.
• Аутоиммунные проявления: тромбоцитопения, гемолитическая анемия, синдром Шницлера (хроническая крапивница, лихорадка, артралгии).
• Периферическая нейропатия: развивается у 20-25% пациентов, связана с демиелинизацией нервов под воздействием IgM.

Трансформация в крупноклеточную лимфому: редкий, агрессивный вариант течения МВ с неблагоприятным прогнозом.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика макроглобулинемии Вальденстрема основывается на комплексной оценке клинических, лабораторных и инструментальных данных. Ключевыми диагностическими критериями являются:

1. Обнаружение моноклонального IgM в сыворотке крови: независимо от уровня парапротеина.
2. Лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга: подтвержденная морфологически.
3. Наличие мутации L265P в гене MYD88: обнаруживается у большинства пациентов, но ее отсутствие не исключает диагноз при наличии других критериев.

Диагностический алгоритм включает:

• Сбор анамнеза и жалоб: для оценки общего состояния и выявления симптомов, характерных для МВ.
• Физикальное обследование: оценка общего состояния, выявление лимфаденопатии, органомегалии, признаков геморрагического синдрома.
• Лабораторные исследования:
  • Общий анализ крови: оценка уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы.
  • Биохимический анализ крови: оценка функции печени, почек, уровня ЛДГ, кальция, белка.
  • Общий анализ мочи: оценка функции почек.
  • Коагулограмма: оценка системы гемостаза.
  • Иммуноэлектрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови и мочи: обнаружение и идентификация моноклонального IgM. Определение уровня нормальных иммуноглобулинов.
  • Молекулярно-генетическое исследование на мутацию MYD88 L265P: ПЦР-диагностика.
  • Определение уровня бета-2-микроглобулина и криоглобулинов: для стадирования и оценки прогноза.
  • Исследование вязкости крови: при подозрении на синдром гипервязкости.
• Инструментальные исследования:
  • Рентгенография или КТ костей скелета: исключение специфического поражения костей.
  • КТ органов грудной клетки: исключение поражения легких и средостения.
  • КТ или УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: оценка лимфатических узлов, печени, селезенки. ПЭТ-КТ может быть рассмотрена для более детальной оценки распространенности.
• Морфологическое исследование костного мозга:
  • Миелограмма: цитологическое исследование аспирата костного мозга для обнаружения лимфоплазмоцитарной инфильтрации.
  • Трепанобиопсия костного мозга с иммуногистохимическим исследованием и/или иммунофенотипированием: гистологическое исследование для подтверждения диагноза и определения иммунофенотипа опухолевых клеток.
• Дополнительные исследования:
  • Биопсия органов при подозрении на амилоидоз: с окраской Конго-красным.
  • Определение NT-proBNP и Эхо-КГ: при подозрении на амилоидоз сердца.
  • Осмотр офтальмолога с гониоскопией: при подозрении на синдром гипервязкости.

Лечение заболевания

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема показано при развитии симптоматической формы заболевания. Выбор тактики лечения зависит от возраста пациента, прогностической группы риска (IPSSWM и Revised IPSSWM), наличия цитопений, экстрамедуллярного поражения, нейропатии, необходимости быстрой редукции опухоли и сопутствующих заболеваний.

Основные принципы лечения:

• Плазмаферез: применяется для быстрого снижения уровня IgM и купирования синдрома гипервязкости, особенно перед началом системной терапии.
• Иммунохимиотерапия: основа лечения МВ, включающая комбинации ритуксимаба с алкилирующими агентами (бендамустин, циклофосфан), ингибиторами протеасом (бортезомиб), ингибиторами BTK (ибрутиниб, занубрутиниб, акалабрутиниб), в отдельных случаях – венетоклакс, даратумумаб.

Схемы первой линии терапии:

• Ритуксимаб + бендамустин (BR) или Ритуксимаб + циклофосфан + дексаметазон (RCD): предпочтительны при цитопениях, органомегалии, лимфаденопатии.
• Бортезомиб + ритуксимаб + дексаметазон (RBD): рекомендуется при синдроме гипервязкости, криоглобулинемии.
• Ибрутиниб: монотерапия для пациентов, которым химиотерапия противопоказана, или в качестве первой линии при невозможности химиотерапии.
• Комбинированные режимы (R-EPOCH + ибрутиниб / R-BAC + ибрутиниб) с последующей высокодозной химиотерапией и аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) могут рассматриваться для пациентов моложе 65 лет с высоким и промежуточным риском в рамках клинических исследований.
• Ритуксимаб + бортезомиб + бендамустин + дексаметазон (RBBd): для пациентов старше 65 лет с высоким и промежуточным риском.

Лечение периферической нейропатии:

• Плазмаферез.
• Схемы CP-R и RCD. Избегать нейротоксичных препаратов (бортезомиб, винкристин).

Лечение рецидивов МВ:

• При поздних рецидивах (более 1 года): возможно повторное использование ранее эффективных схем.
• При ранних рецидивах или рефрактерности: альтернативные программы, включающие бортезомиб (RBD), бендамустин (BR), ибрутиниб, флударабин-содержащие схемы (FR, FCR), ибрутиниб + ритуксимаб (IBR).
• Высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК: может быть рассмотрена у молодых пациентов с рецидивами или рефрактерным течением.

Поддерживающая терапия: Ритуксимаб в поддерживающем режиме (каждые 3 месяца в течение 2 лет) может быть рассмотрен у пациентов, достигших полного или очень хорошего частичного ответа на индукционную терапию.

Медицинская реабилитация

Специфических методов реабилитации при макроглобулинемии Вальденстрема не разработано. Реабилитационные мероприятия проводятся по показаниям, при развитии осложнений, в соответствии с общими принципами реабилитации для онкогематологических пациентов. Рекомендуется ведение здорового образа жизни, избегание чрезмерной инсоляции и тепловых физиопроцедур.

Профилактика Макроглобулинемии Вальденстрема

В настоящее время специфические методы профилактики макроглобулинемии Вальденстрема отсутствуют, так как этиология заболевания окончательно не установлена. Первичная профилактика не разработана.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с макроглобулинемией Вальденстрема осуществляется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилю "гематология" и на основе клинических рекомендаций. Медицинская помощь включает:

• Первичную специализированную медико-санитарную помощь: в центрах амбулаторной гематологической помощи, гематологических кабинетах и отделениях.
• Специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь: в гематологических стационарах и дневных стационарах.

Показания к госпитализации:

• Экстренная госпитализация: тяжелые инфекции, угрожающие жизни цитопении, осложнения МВ, осложнения терапии.
• Плановая госпитализация: проведение терапии, требующей наблюдения, обследование с инвазивными процедурами.

Показания к выписке: завершение курса лечения, отказ пациента от лечения (при отсутствии осложнений), перевод в другую медицинскую организацию, решение врачебной комиссии о бесперспективности лечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при макроглобулинемии Вальденстрема включают выполнение следующих диагностических и лечебных мероприятий на соответствующих этапах оказания медицинской помощи:

1. Выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого при установлении диагноза.
2. Выполнение биохимического анализа крови с определением ЛДГ, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, билирубина, калия, кальция при установлении диагноза.
3. Выполнение коагулограммы при установлении диагноза.
4. Выполнение исследования моноклональности иммуноглобулинов в крови и моче методом иммунофиксации при установлении диагноза, после завершения терапии, при подозрении на рецидив.
5. Выполнение цитологического и гистологического исследования костного мозга с иммуногистохимией или иммунофенотипированием при установлении диагноза, после завершения терапии, при подозрении на рецидив.
6. Выполнение КТ или УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства при установлении диагноза и подозрении на рецидив.
7. Выполнение УЗИ периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов при установлении диагноза.
8. Проведение противоопухолевого лечения при наличии показаний.