Лимфома из клеток мантии клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ), также известная как мантийноклеточная лимфома или лимфома из клеток мантийной зоны, представляет собой агрессивное новообразование из зрелых В-лимфоцитов. Характеризуется специфической транслокацией t(11;14)(q13;q32), приводящей к гиперэкспрессии циклина D1. Хотя большинство случаев ЛКМ протекают агрессивно, существуют и индолентные варианты. Этот обзор предназначен для медицинских работников, ищущих исчерпывающую и актуальную информацию об этом заболевании.

Этиология и патогенез

В основе патогенеза ЛКМ лежит транслокация t(11;14)(q13;q32). Эта генетическая аномалия приводит к перемещению гена CCND1, кодирующего циклин D1, под контроль энхансеров генов тяжелых цепей иммуноглобулинов. В результате возникает избыточная экспрессия циклина D1, ключевого регулятора клеточного цикла, что способствует неконтролируемой пролиферации В-лимфоцитов. Циклин D1, взаимодействуя с циклин-зависимыми киназами CDK4 и CDK6, ускоряет переход клеток из G1 в S-фазу клеточного цикла. В редких случаях (<5%) встречается циклин D1-негативная ЛКМ, при которой может наблюдаться гиперэкспрессия циклинов D2 или D3, часто обусловленная перестройками гена CCND2.

Эпидемиология

ЛКМ составляет 3-5% от всех неходжкинских лимфом. Заболеваемость в западных странах варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 населения, возрастая до 3,9 на 100 000 среди лиц старше 65 лет. Пик заболеваемости приходится на пожилой возраст (медиана 65-75 лет), мужчины болеют чаще женщин (соотношение >2:1). Ежегодно в США регистрируется 5000-6000 новых случаев, что позволяет предположить, что в России ежегодно может выявляться не менее 2500 новых случаев.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) лимфома из клеток мантии кодируется следующим образом:

• C83.1 - Лимфома из клеток мантийной зоны
• C85.1 - Неспецифическая B-клеточная лимфома, другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы

Классификация заболевания

ЛКМ условно подразделяют на три клинико-патологических варианта, имеющих значение для прогноза и лечения:

• Классический вариант: Наиболее распространенный, характеризуется экспрессией SOX11+, отсутствием соматических гипермутаций IGHV и умеренным индексом пролиферации Ki-67 (10-30%).
• Агрессивный вариант (бластоидный или плеоморфный): Отличается бластной или крупноклеточной морфологией, высоким Ki-67 (>30%), В-симптомами и более низкой частотой ответа на стандартную терапию. Часто ассоциируется с мутациями TP53.
• Индолентный вариант (вялотекущий, лейкемический, неузловой): Характеризуется мутированными генами IGHV, отсутствием экспрессии SOX11, лейкемическим поражением крови и костного мозга, низкой опухолевой нагрузкой и Ki-67 <10%. Несмотря на индолентное течение, некоторые случаи могут экспрессировать SOX11 и поражать ЖКТ.

Стадирование ЛКМ проводится по модифицированной классификации Ann Arbor, учитывающей распространенность поражения лимфатических узлов и экстранодальных органов (I-IV стадии).

Клиническая картина заболевания

В большинстве случаев (90%) ЛКМ диагностируется на III-IV стадиях с генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и поражением костного мозга. Часто встречаются В-симптомы: лихорадка, ночная потливость, потеря веса более 10%. Лейкоцитоз с клетками ЛКМ в крови наблюдается часто. Экстранодальные поражения распространены, особенно в желудочно-кишечном тракте (лимфоматоидные полипы). Возможно поражение мочеполовой системы, легких, мягких тканей и, реже, центральной нервной системы (ЦНС), особенно при агрессивных вариантах и рецидивах.

Диагностика заболевания

Диагноз ЛКМ устанавливается на основании патолого-анатомического исследования биопсийного материала с обязательным применением иммуногистохимических (ИГХ) методов. Ключевые диагностические процедуры включают:

• Сбор анамнеза и физикальное обследование: Оценка общего состояния, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, В-симптомов, функционального статуса по шкале ECOG.
• Лабораторные исследования:
  • Развернутый общий анализ крови: Оценка лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, лейкоцитарной формулы, морфологии клеток.
  • Биохимический анализ крови: Оценка функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин), почек (креатинин, мочевина, мочевая кислота), ЛДГ, электролитов, общего белка, альбумина.
  • Общий анализ мочи.
  • Коагулограмма: Оценка свертывающей системы крови.
  • Серологические тесты: ВИЧ, гепатиты B и C.
  • Определение группы крови и резус-фактора.
  • Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) при подозрении на гемолиз.
  • Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга с ИГХ: Оценка поражения костного мозга.
  • Цитогенетическое исследование (кариотип) и FISH на t(11;14)(q13;q32): Выявление генетических аномалий.
  • Иммунохимическое исследование сыворотки крови: Исключение моноклональной секреции иммуноглобулинов.
  • Цитологическое исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) при подозрении на нейролейкемию: Особенно при бластном варианте и гиперлейкоцитозе. Проточная цитометрия СМЖ.
• Инструментальные исследования:
  • МРТ или КТ головного мозга с контрастированием: При подозрении на поражение ЦНС.
  • Эзофагогастродуоденоскопия и колоноскопия с биопсией: Исключение поражения ЖКТ.
  • Электрокардиограмма (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ): Оценка сердечно-сосудистой системы.
  • КТ шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием: Стадирование и оценка распространенности заболевания.
  • УЗИ лимфатических узлов и органов брюшной полости: Альтернатива КТ при противопоказаниях.
  • Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважом (БАЛ): При подозрении на поражение легких.
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с 18F-ФДГ: Оценка остаточной болезни после терапии, особенно перед лучевой терапией и аутоТГСК.
  • Биопсия лимфатического узла или другого очага поражения: Обязательна для верификации диагноза. ИГХ-панель должна включать CD3, CD5, CD10, CD20, CD21, CD23, BCL2, BCL6, CyclinD1, SOX11, Ki-67, TP53, LEF1.
• Проточная цитометрия периферической крови или костного мозга: Уточнение распространенности заболевания, особенно при лимфоцитозе.
• Определение делеции 17p и мутационного статуса TP53: Прогностическое значение и выбор терапии.
• Исследование минимальной остаточной болезни (МОБ) методом проточной цитометрии: Оценка полноты ремиссии, особенно перед аутоТГСК.
• Топографическое и топометрическое планирование лучевой терапии: При планировании лучевой терапии.

Лечение заболевания

Лечение ЛКМ зависит от стадии, варианта, возраста, соматического статуса пациента, наличия прогностических факторов риска (мутации TP53, комплексный кариотип). Основные подходы включают:

Локализованные стадии (I-II):

• Индолентное течение без симптомов: Тактика "наблюдай и жди".
• Симптоматическое течение или факторы риска: 4-6 курсов R-CHOP с локальной лучевой терапией. Для молодых пациентов с массивным поражением – подходы, как при распространенных стадиях.

Распространенные стадии (III-IV) и пациенты моложе 65 лет (кандидаты на интенсивную терапию):

• Индукционная химиотерапия: Интенсивные режимы с высокими дозами цитарабина (R-BAC/R-Hd-Ara-C, R-HyperCVAD/R-HMA, R-MaxiCHOP/R-HD-AraC, R-CHOP/R-DHAP). Для TP53-мутированных форм – политаргетная терапия иБТК (ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб) + венетоклакс + анти-CD20 (ритуксимаб, обинутузумаб).
• Консолидация: Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) после достижения ремиссии. Альтернатива при отсутствии аутоТГСК – Dexa-BEAM.
• Поддерживающая терапия: Ритуксимаб в течение 3 лет и более. Возможно добавление иБТК (ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб). Для TP53-мутированных форм – аллогенная ТГСК или CAR-T клеточная терапия в первой линии.

Распространенные стадии и пациенты старше 65 лет или не кандидаты на интенсивную терапию:

• Индукционная химиотерапия: Менее интенсивные режимы: R-BAC, RiBVD, RB, VR-CAP, R-CHOP (субоптимально), R-CVP, леналидомид + ритуксимаб, ритуксимаб + иБТК, монотерапия иБТК (акалабрутиниб, занубрутиниб). Для TP53-мутированных форм – таргетная терапия иБТК + венетоклакс.
• Поддерживающая терапия: Ритуксимаб длительно. Возможно добавление иБТК и/или венетоклакса.

Рецидивы и резистентные формы:

• Химиотерапия: Режимы, не использованные в первой линии (R-Hyper-CVAD/R-HMA, R-DHAP, R-GemOx, R-GIFOX, R-BAC, R-HAD-B).
• Таргетная терапия: Ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб (монотерапия или комбинации), венетоклакс (особенно после иБТК), леналидомид + ритуксимаб. Комбинации иБТК + венетоклакс, ибрутиниб + леналидомид + ритуксимаб, венетоклакс + леналидомид + ритуксимаб.
• Трансплантация: АутоТГСК (при рецидиве после длительной ремиссии, если ранее не проводилась), аллоТГСК (для молодых пациентов), CAR-T клеточная терапия (при рецидивах/рефрактерности после нескольких линий терапии, включая CAR-T после аутоТГСК).
• Лучевая терапия: При локальных рецидивах.

Сопроводительная терапия:

• Профилактика и лечение синдрома лизиса опухоли.
• Профилактика язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (ИПП) при применении ГКС.
• Профилактика тошноты и рвоты (антиэметики).
• Первичная и вторичная профилактика фебрильной нейтропении (Г-КСФ).
• Установка центрального венозного катетера при интенсивной химиотерапии.
• Заместительная терапия иммуноглобулинами при гипогаммаглобулинемии.
• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (антикоагулянты, компрессия).
• Профилактика и лечение мукозита.
• Нутритивная поддержка.
• Криоконсервация спермы/ооцитов для пациентов детородного возраста.
• Овариопексия при лучевой терапии на область таза у женщин.
• Инфузионная терапия для профилактики и лечения осложнений химиотерапии.
• Гемотрансфузионная терапия при геморрагических и анемических синдромах.
• Обеспечение сосудистого доступа.
• Интенсивная терапия в ОРИТ при критических состояниях (сепсис, ОДН, ОПН, ОНМК, СЛО и др.).

Оценка ответа на лечение: Согласно критериям Международной рабочей группы по лимфомам (2007 г.): полная ремиссия (ПР), неуверенная полная ремиссия (ПРн), частичная ремиссия (ЧР), стабилизация (С), прогрессирование (П). Оценка проводится после каждого цикла химиотерапии, после индукционного курса и по завершении всего лечения.

Медицинская реабилитация

Комплексная реабилитация, включающая медицинские, социальные и психологические аспекты, рекомендуется на всех этапах лечения и после его завершения. Индивидуальные программы реабилитации разрабатываются в зависимости от осложнений лечения, сопутствующих заболеваний и психосоциальных проблем.

Профилактика Лимфомы из клеток мантии

Специфических методов профилактики ЛКМ не существует из-за неизвестных этиологических факторов. Рекомендуется соблюдение здорового образа жизни, избегание провоцирующих факторов и диспансерное наблюдение.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь оказывается в соответствии с законодательством РФ, порядками оказания медицинской помощи по профилям "гематология" и "онкология", клиническими рекомендациями и стандартами медицинской помощи. Организуется на уровнях первичной, специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи. Госпитализация плановая и экстренная по показаниям.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Включают выполнение ключевых диагностических и лечебных процедур, таких как развернутый общий и биохимический анализы крови, ПЭТ/КТ или КТ, биопсия лимфоузла с ИГХ, цитогенетическое исследование, гистологическое исследование костного мозга, ЭКГ.

Этот обзор представляет собой современное понимание лимфомы из клеток мантии и основан на текущих клинических рекомендациях, предоставляя медицинским работникам необходимую информацию для диагностики, лечения и ведения пациентов с этим заболеванием.