Лимфома Ходжкина клинические рекомендации

Введение – Определение Заболевания

Лимфома Ходжкина (ЛХ) представляет собой злокачественное лимфопролиферативное заболевание В-клеточного происхождения. Характеризуется наличием специфических клеток Рид-Штернберга и их мононуклеарных вариантов, клеток Ходжкина, в окружении реактивного инфильтрата. ЛХ отличается от других лимфом своим уникальным клиническим течением и подходом к лечению.

Этиология и Патогенез

Этиология лимфомы Ходжкина на данный момент остается не до конца выясненной. Предполагается многофакторная природа заболевания, включающая генетическую предрасположенность, вирусные инфекции (в частности вирус Эпштейна-Барр), и нарушения иммунной системы. Ключевыми клетками в опухолевой популяции являются клетки Ходжкина и клетки Рид-Штернберга, включая их морфологические варианты, такие как лакунарные, мумифицированные и LP-клетки. Характерной чертой ЛХ является наличие выраженного реактивного полиморфноклеточного микроокружения, состоящего из лимфоцитов, эозинофилов, плазматических клеток и гистиоцитов, которое играет важную роль в биологии опухоли.

Эпидемиология

В Российской Федерации заболеваемость лимфомой Ходжкина оценивается в 2,2 случая на 100 000 населения ежегодно, при этом показатель смертности достигает 0,61 случая на 100 000 населения в год (по данным 2016 года: 3129 новых случаев, 879 смертей). ЛХ может возникнуть в любом возрасте, однако наиболее часто диагностируется в возрастной группе от 16 до 35 лет, где среди заболевших в России преобладают женщины. Существует также второй пик заболеваемости в возрасте старше 50 лет.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) лимфома Ходжкина кодируется как C81. Включает в себя следующие подтипы:

• C81.0 - Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина
• C81.1 - Нодулярный склероз (классической) лимфомы Ходжкина
• C81.2 - Смешанно-клеточный вариант (классической) лимфомы Ходжкина
• C81.3 - Лимфоидное истощение (классической) лимфомы Ходжкина
• C81.4 - Лимфоцитарная (Lymphocyte-rich) (классическая) лимфома Ходжкина
• C81.7 - Другие формы (классической) лимфомы Ходжкина
• C81.9 - Лимфома Ходжкина неуточненная

Классификация Заболевания

Согласно классификации ВОЗ 2017 года, выделяют два основных типа лимфомы Ходжкина:

1. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ), включающая гистологические варианты:

   • Нодулярный склероз (I и II типы)
   • Смешанно-клеточный вариант
   • Богатый лимфоцитами вариант
   • Лимфоидное истощение (редкий вариант)

2. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (НЛПЛХ).

Стадирование ЛХ проводится по системе Ann Arbor в модификации Cotswold, определяющей распространенность заболевания и наличие/отсутствие неблагоприятных прогностических факторов.

Клиническая Картина Заболевания

Клиническая картина лимфомы Ходжкина может варьировать, но наиболее частые проявления включают:

• Лимфаденопатия: Безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, чаще шейных, надключичных и подмышечных. Увеличение лимфоузлов может быть асимметричным и постепенно прогрессировать.
• В-симптомы: Неспецифические признаки интоксикации, такие как:
  • Лихорадка выше 38°C не менее трех дней подряд без признаков инфекции.
  • Ночная потливость, обильная, профузная.
  • Немотивированная потеря веса более чем на 10% от исходной массы тела за последние 6 месяцев.
• Кожный зуд: Генерализованный зуд, иногда интенсивный, предшествующий другим симптомам.
• Симптомы сдавления средостения: При массивном поражении средостения могут возникать боль в груди, кашель, одышка, синдром верхней полой вены.
• Боли в лимфоузлах после употребления алкоголя: Редкий, но патогномоничный симптом.

Диагностика Заболевания

Диагностика лимфомы Ходжкина требует комплексного подхода, включающего:

1. Сбор анамнеза и физикальное обследование: Оценка жалоб, сбор анамнеза заболевания и жизни, тщательное физикальное обследование с пальпацией всех групп лимфатических узлов, печени и селезенки. Оценка общего состояния пациента по шкале ECOG.
2. Лабораторные исследования:
   • Общий анализ крови: Оценка гематологических показателей, включая лейкоцитарную формулу, СОЭ, абсолютное количество лимфоцитов.
   • Биохимический анализ крови: Оценка ЛДГ, показателей функции почек и печени, электролитов, общего белка и альбумина.
   • Коагулограмма: Оценка системы гемостаза.
   • Анализы на вирусные гепатиты B и C, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса.
   • Иммуноглобулины G, A, M: Особенно у детей и пациентов с инфекционными осложнениями.
3. Инструментальные исследования:
   • Компьютерная томография (КТ) шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием: Основной метод стадирования и оценки распространенности опухоли.
   • Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ/КТ) с 18F-ФДГ: Высокоинформативный метод для стадирования, оценки ответа на лечение и выявления рецидивов. Особенно важна для ПЭТ-адаптированной терапии.
   • Рентгенография органов грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов и органов брюшной полости: Альтернативные методы при противопоказаниях к КТ.
   • Электрокардиография (ЭКГ) и Эхокардиография (ЭхоКГ): Оценка функции сердца перед началом лечения, особенно антрациклинами.
   • Спирография: Оценка функции легких перед назначением блеомицина, особенно при наличии факторов риска легочной токсичности.
   • Эзофагогастродуоденоскопия и УЗДГ сосудов нижних конечностей: По показаниям, перед назначением глюкокортикоидов.
4. Биопсия лимфатического узла или другого пораженного органа с иммуногистохимическим исследованием: Обязательный метод для верификации диагноза ЛХ. Предпочтительна эксцизионная биопсия. Тонкоигольная биопсия и краевая биопсия малоинформативны.
5. Трепанобиопсия костного мозга: Для уточнения стадии, особенно при распространенных стадиях и отсутствии ПЭТ/КТ. Может быть необязательна при I-IIA стадиях выше диафрагмы и отсутствии поражения костей по ПЭТ/КТ.

Диагноз ЛХ устанавливается исключительно на основании морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала в соответствии с классификацией ВОЗ 2017 года.

Лечение Заболевания

Лечение лимфомы Ходжкина является комплексным и зависит от стадии, прогностической группы, возраста пациента и сопутствующих заболеваний. Основные методы лечения:

1. Химиотерапия (ХТ): Является основой лечения ЛХ. Используются различные схемы полихимиотерапии, такие как ABVD, BEACOPP-14, BEACOPP-эскалированный, OEPA, COPDAC, EACOPP-14 и другие. Выбор схемы зависит от стадии и прогностических факторов.

   • ABVD: Стандартная схема для ранних и распространенных стадий с благоприятным прогнозом.
   • BEACOPP-эскалированный и BEACOPP-14: Более интенсивные схемы для распространенных стадий с неблагоприятным прогнозом.
   • BV-AVD (брентуксимаб ведотин + AVD): Альтернативная схема первой линии для IV стадии, особенно при высоком риске пульмонита.
   • OEPA и COPDAC: Схемы, применяемые в педиатрической практике.

2. Лучевая терапия (ЛТ): Используется в комбинации с химиотерапией, особенно на ранних стадиях и для консолидации ремиссии после химиотерапии на распространенных стадиях, а также при резидуальных опухолевых массах. Дозы ЛТ варьируют от 20 до 36 Гр в зависимости от клинической ситуации. Современные методы ЛТ (3D-конформная, IMRT, протонная терапия) позволяют снизить токсичность.

3. Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК): Применяется при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ у пациентов до 60-70 лет.

4. Таргетная терапия и иммунотерапия:

   • Брентуксимаб ведотин: Иммуноконъюгат, эффективен при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ, а также для консолидации после аутоТГСК.
   • Ингибиторы PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб): Применяются при рецидивах и рефрактерных формах ЛХ после аутоТГСК и/или других линиях терапии.

Первая линия терапии: Определяется стадией и прогностической группой. Для ранних стадий с благоприятным прогнозом возможно применение 2-4 циклов ABVD с последующей ЛТ. Для ранних стадий с неблагоприятным прогнозом - 4 цикла ABVD с ЛТ или 2 цикла BEACOPP-эскалированный + 2 цикла ABVD с ЛТ. Для распространенных стадий - ABVD (при МПИ 0-2), BEACOPP-14 или BEACOPP-эскалированный (при МПИ 3-7 или В-симптомах).

Вторая и последующие линии терапии: При рецидивах и рефрактерных формах ЛХ применяются схемы второй линии (ICE, DHAP, IGEV, BeGEV, GDP, ESHAP, GemOx, IEP и другие) с последующей ВДХТ с аутоТГСК при достижении ремиссии. Брентуксимаб ведотин и ингибиторы PD-1 используются как монотерапия или в комбинации с химиотерапией. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может рассматриваться при неэффективности аутоТГСК и таргетной терапии.

Оценка ответа на лечение: Проводится после 2 и 4 циклов химиотерапии, по окончании химиотерапии и всей программы лечения. Используются критерии оценки ответа на лечение лимфом, включающие клиническое обследование, лабораторные и инструментальные методы (КТ, ПЭТ/КТ). Шкала Deauville используется для оценки ответа по ПЭТ/КТ.

Сопроводительная терапия: Важный компонент лечения ЛХ, включающий профилактику и лечение синдрома лизиса опухоли, профилактику тошноты и рвоты, профилактику и лечение фебрильной нейтропении (с применением Г-КСФ), профилактику тромбоэмболических осложнений, профилактику и лечение мукозитов, нутритивную поддержку, заместительную терапию иммуноглобулинами при гипогаммаглобулинемии, психосоциальную поддержку.

Медицинская Реабилитация

Медицинская реабилитация пациентов с лимфомой Ходжкина носит комплексный характер и направлена на восстановление физического и психоэмоционального состояния, а также социальную адаптацию. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально и могут включать лечебную физкультуру, психотерапию, социальную поддержку, санаторно-курортное лечение по показаниям.

Профилактика Заболевания

Специфических методов профилактики лимфомы Ходжкина не существует, так как этиология заболевания до конца не установлена. Рекомендуется соблюдение здорового образа жизни, отказ от курения, умеренная инсоляция, избегание воздействия вредных факторов производства. Пациентам, перенесшим ЛХ, необходимо диспансерное наблюдение для своевременного выявления рецидивов и поздних осложнений терапии.

Диспансерное наблюдение: Включает регулярные осмотры, клинические и лабораторные исследования, инструментальные методы диагностики (рентгенография, УЗИ, КТ, ПЭТ/КТ по показаниям). Частота обследований зависит от времени, прошедшего после лечения, и группы риска. Особое внимание уделяется скринингу поздних эффектов терапии, включая кардиотоксичность, легочную токсичность, эндокринные нарушения, вторичные опухоли.

Организация Медицинской Помощи

Медицинская помощь пациентам с лимфомой Ходжкина оказывается в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилям "гематология" и "онкология", на основе клинических рекомендаций и стандартов медицинской помощи. Госпитализация может быть плановой (для начала или продолжения специфической терапии, диагностических процедур) или экстренной (при осложнениях заболевания или терапии). Лечение ЛХ должно проводиться в специализированных гематологических или онкологических центрах, имеющих опыт лечения данного заболевания.

Критерии Оценки Качества Медицинской Помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при лимфоме Ходжкина включают:

1. Выполнение развернутого общего анализа крови.
2. Выполнение биохимического анализа крови с необходимым объемом показателей.
3. Выполнение КТ (или альтернативных методов) для стадирования и оценки ответа на лечение.
4. Проведение биопсии лимфатического узла или другого очага поражения с иммуногистохимическим исследованием для верификации диагноза.
5. Оценка ответа на терапию после 2 и 4 циклов химиотерапии, по окончании химиотерапии и по завершении всей программы лечения в соответствии со стандартными критериями.