Лекарственные поражения печени у взрослых клинические рекомендации

Введение

Лекарственные поражения печени (ЛИП) представляют собой важную проблему в современной медицине, охватывающую широкий спектр патологических состояний печени, вызванных приемом различных лекарственных средств, включая как рецептурные, так и безрецептурные препараты, а также биологически активные добавки (БАДы) и фитопрепараты. ЛИП определяются как повреждение печени, возникающее в течение периода от 5 до 90 дней после начала приема потенциально гепатотоксичного вещества. В международной медицинской литературе для обозначения данного состояния часто используется термин "drug-induced liver injury" (DILI). В клинической практике важно своевременно выявлять и дифференцировать ЛИП от других заболеваний печени, поскольку ранняя диагностика и адекватное ведение пациентов могут существенно улучшить прогноз.

Этиология и патогенез

Этиология лекарственных поражений печени многофакторна и обусловлена широким спектром лекарственных средств и механизмов их гепатотоксического действия. Различают препараты с высоким риском развития ЛИП, такие как амоксициллин/клавуланат, изониазид, нитрофурантоин, а также многие противоопухолевые, противовирусные и сердечно-сосудистые средства. Фитопрепараты и БАДы также все чаще становятся причиной ЛИП, что связано с их неконтролируемым применением и недооценкой потенциальной гепатотоксичности.

Патогенез ЛИП вариативен и зависит от типа лекарственного средства и индивидуальных особенностей пациента. Выделяют два основных типа патогенетических механизмов:

• Прямое гепатотоксическое действие (тип А): Дозозависимый механизм, при котором препарат или его метаболиты оказывают прямое токсическое воздействие на гепатоциты, вызывая некроз или жировую дистрофию печени. Эффект предсказуем и воспроизводим.
• Идиосинкразическое действие (тип B): Дозонезависимый механизм, обусловленный индивидуальной предрасположенностью пациента, генетическими факторами или иммунными реакциями. Реакция непредсказуема и невоспроизводима, часто имеет латентный период и может проявляться в различных формах, включая гепатит, холестаз или смешанное поражение.

К факторам риска развития идиосинкразических ЛИП относятся возраст, пол, сопутствующие заболевания печени, ожирение, алкоголь, полипрагмазия и генетические особенности метаболизма лекарств. Нарушения биотрансформации лекарственных средств в печени, включая реакции окисления, гидроксилирования и конъюгации, играют ключевую роль в патогенезе ЛИП. Токсические метаболиты могут вызывать повреждение клеточных мембран, митохондрий, ДНК, а также активировать иммунные механизмы, приводя к воспалению и апоптозу гепатоцитов.

Эпидемиология

Эпидемиология лекарственных поражений печени представляет собой сложную область из-за трудностей в точной диагностике и регистрации случаев. Истинная распространенность ЛИП остается неизвестной, однако, по оценкам, частота варьирует от 1 до 19 случаев на 100 000 населения в год. ЛИП являются важной причиной острой печеночной недостаточности в развитых странах и составляют значительную долю госпитализаций по поводу заболеваний печени.

В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости ЛИП, что связывают с увеличением потребления лекарственных препаратов, включая БАДы и фитопрепараты, а также с улучшением диагностики и регистрации случаев. Парацетамол, антибиотики (особенно амоксициллин/клавуланат), противоэпилептические препараты, НПВП и препараты для лечения ВИЧ-инфекции входят в число наиболее частых причин ЛИП, приводящих к тяжелым исходам. В странах Азии наблюдается рост ЛИП, связанных с приемом средств для похудения и препаратов традиционной медицины.

Системы регистрации ЛИП, такие как база данных ВОЗ, FDA LiverTox в США и аналогичные регистры в Европе и Азии, играют важную роль в мониторинге и изучении эпидемиологии ЛИП, а также в выявлении новых гепатотоксичных препаратов и факторов риска.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) лекарственные поражения печени кодируются рубрикой К71 - Токсическое поражение печени. Данная рубрика включает:

• К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом
• К71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом
• К71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита
• К71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита
• К71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита
• К71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита
• К71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках
• К71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени
• К71.8 Токсическое поражение печени с картиной других нарушений печени
• К71.9 Токсическое поражение печени неуточненное

При необходимости идентификации токсического вещества рекомендуется использовать дополнительный код внешних причин (класс XX).

Классификация заболевания или состояния

Существуют различные классификации лекарственных поражений печени, основанные на патогенетических механизмах, клинико-лабораторных вариантах и морфологических изменениях.

Патогенетическая классификация:

• Тип А (прямое повреждающее действие): Дозозависимые, предсказуемые реакции.
• Тип B (идиосинкразическое действие): Дозонезависимые, непредсказуемые реакции.

Клинико-лабораторные варианты ЛИП:

• Гепатоцеллюлярный: Преобладающее повышение АЛТ (АЛТ/ЩФ > 5). Характеризуется более тяжелым течением.
• Холестатический: Преобладающее повышение ЩФ (АЛТ/ЩФ < 2). Чаще хроническое течение.
• Смешанный: Повышение как АЛТ, так и ЩФ (АЛТ/ЩФ 2-5). Чаще хроническое течение.

Морфологические виды ЛИП:

• Стеатоз
• Гепатит
• Фиброз
• Цирроз
• Сосудистые поражения
• Опухолевые поражения
• Комбинированные поражения

Степени тяжести ЛИП (по DILIN):

• Легкая: Повышение АЛТ и/или ЩФ, билирубин < 42 мкмоль/л, МНО < 1.5.
• Умеренная: Повышение АЛТ и/или ЩФ, билирубин > 42 мкмоль/л, МНО > 1.5.
• Умеренно тяжелая: Госпитализация, связанная с ЛИП.
• Тяжелая: Печеночная недостаточность, отказ органов.
• Фатальная или трансплантация: Смерть или трансплантация печени.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления лекарственных поражений печени крайне разнообразны и варьируют от бессимптомного течения с изолированным повышением печеночных ферментов до фульминантной печеночной недостаточности. Симптомы могут имитировать практически любое заболевание печени, включая острый гепатит, стеатогепатит, холестаз и сосудистые поражения.

Основные клинические симптомы ЛИП:

• Неспецифические симптомы: Утомляемость, слабость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, лихорадка.
• Симптомы холестаза: Зуд кожи, желтуха, потемнение мочи, обесцвечивание кала.
• Симптомы гепатоцеллюлярного повреждения: Желтуха, печеночная энцефалопатия, кровотечения, асцит.

В ряде случаев ЛИП могут протекать под маской "псевдохирургической" симптоматики, с болями в животе, лихорадкой и желтухой, что требует исключения хирургической патологии. Длительный прием гепатотоксичных препаратов может способствовать хронизации процесса.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика лекарственных поражений печени является сложной задачей и основывается на комплексном анализе клинических данных, анамнеза приема лекарственных препаратов, лабораторных и инструментальных исследований, а также исключении других причин поражения печени. Диагноз ЛИП является диагнозом исключения.

Основные диагностические критерии ЛИП:

• Временная связь: Развитие поражения печени в период от 5 до 90 дней после начала приема препарата.
• Клинические признаки: Симптомы, характерные для поражения печени (желтуха, утомляемость, боли в животе и т.д.).
• Лабораторные данные: Повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина.
• Исключение других причин: Исключение вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний печени, заболеваний желчных путей и других патологий.
• Оценка вероятности ЛИП: Использование шкалы RUCAM (шкала причинно-следственной связи при лекарственно-индуцированных поражениях печени) для оценки вероятности связи между приемом препарата и развитием ЛИП. В русскоязычной литературе используется аббревиатура ЛИСАМ.

Диагностический алгоритм включает:

1. Сбор анамнеза: Детальный сбор лекарственного анамнеза, включая все принимаемые препараты (рецептурные, безрецептурные, БАДы, фитопрепараты), дозы, длительность приема и время начала приема относительно появления симптомов.
2. Физикальное обследование: Оценка общего состояния, наличия желтухи, гепатомегалии, признаков печеночной недостаточности.
3. Лабораторные исследования: Определение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, уровня билирубина, альбумина, МНО, а также исключение вирусных гепатитов (A, B, C, E), аутоиммунного гепатита (АЯА, АМА, SMA), болезни Вильсона-Коновалова и других заболеваний.
4. Инструментальные исследования: УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости для исключения обструкции желчных путей, опухолей и других структурных изменений печени. Биопсия печени может быть показана в ряде случаев для уточнения диагноза, особенно при подозрении на аутоиммунный гепатит-подобный ЛИП, при неясном диагнозе или при необходимости оценки степени повреждения печени.
5. Шкала LISCAM: Использование шкалы LISCAM для оценки вероятности причинно-следственной связи между препаратом и ЛИП. Балл > 9 указывает на "весьма вероятную" связь, 6-8 - "вероятную", 3-5 - "возможную", 1-2 - "маловероятную", < 0 - "исключение" ЛИП.

Лечение заболевания

Основным принципом лечения лекарственных поражений печени является немедленная отмена подозреваемого лекарственного препарата. В большинстве случаев, после отмены препарата, происходит постепенное восстановление функции печени. Тактика лечения зависит от типа и тяжести ЛИП.

Общие рекомендации:

• Отмена причинного препарата: Незамедлительная отмена препарата при подозрении на ЛИП, особенно при быстром повышении печеночных ферментов или развитии печеночной недостаточности.
• Госпитализация: Показана при тяжелом ЛИП, печеночной недостаточности, выраженной клинической симптоматике и признаках плохого прогноза (закон Хая).
• Поддерживающая терапия: Инфузионная терапия, коррекция электролитных нарушений, витаминотерапия, диетотерапия (ограничение жиров, легкоусвояемые углеводы).

Специфическое лечение:

• Ацетилцистеин: Эффективен при ЛИП, вызванных передозировкой парацетамола. Рекомендуется раннее назначение.
• Левокарнитин: Показан при интоксикации вальпроевой кислотой.
• Урсодезоксихолевая кислота (УДХК): Может быть эффективна при холестатических и смешанных формах ЛИП, особенно при ЛИП, вызванных метотрексатом, флутамидом, циклоспорином.
• Адеметионин: Может быть использован при ЛИП у онкогематологических пациентов на фоне химиотерапии и иммуносупрессивной терапии.
• Орнитин: Применяется при печеночной энцефалопатии в составе комплексной терапии.
• Фосфолипиды: Могут быть использованы в составе комбинированной терапии ЛИП, вызванных противотуберкулезными препаратами и статинами.
• Инозин+Меглюмин+Метионин+Никотинамид+Янтарная кислота: Рассматривается как препарат выбора при ЛИП на фоне противоопухолевой терапии.
• Таурин: Может быть эффективен как для профилактики, так и для лечения ЛИП на фоне противотуберкулезной терапии.
• Лаеннек: Рассматривается при ЛИП, вызванных противовирусной терапией при вирусных гепатитах В и С.
• Глюкокортикостероиды (ГКС): Применяются при подозрении на аутоиммуноподобный фенотип ЛИП.

Хирургическое лечение:

• Трансплантация печени: Рассматривается как метод спасения жизни при острой печеночной недостаточности, вызванной ЛИП, и при декомпенсированном циррозе печени.

Медицинская реабилитация

Принципы медицинской реабилитации после перенесенного лекарственного поражения печени в настоящее время четко не сформулированы. Реабилитационные мероприятия должны быть индивидуализированы и направлены на восстановление функции печени, общего состояния и качества жизни пациента. Важную роль играет диета, исключение алкоголя и гепатотоксичных факторов, а также умеренная физическая активность.

Профилактика Лекарственных поражений печени у взрослых

Профилактика лекарственных поражений печени включает ряд мер, направленных на снижение риска развития ЛИП:

• Тщательный сбор лекарственного анамнеза: Уточнение всех принимаемых препаратов, включая БАДы и фитопрепараты, перед назначением новых лекарственных средств.
• Оценка факторов риска: Учет факторов риска развития ЛИП (возраст, пол, сопутствующие заболевания печени, полипрагмазия и др.).
• Обоснованное назначение лекарственных препаратов: Назначение препаратов строго по показаниям, с учетом принципов совместимости и несовместимости лекарственных средств.
• Информирование пациентов: Предупреждение пациентов о потенциальной гепатотоксичности лекарственных средств, необходимости сообщать врачу о приеме БАДов и фитопрепаратов, а также о симптомах ЛИП.
• Мониторинг функции печени: Контроль биохимических показателей печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин) до начала лечения и в процессе терапии, особенно в течение первых 6 месяцев приема гепатотоксичных препаратов.
• Избегание повторного назначения: Исключение повторного назначения препарата, вызвавшего ЛИП в анамнезе, за исключением жизненно важных ситуаций.
• Использование ресурсов LiverTox и HepaTox: Применение интерактивных веб-сайтов LiverTox и HepaTox для получения информации о гепатотоксичности лекарственных средств.
• Регистрация случаев ЛИП: Сообщение о случаях ЛИП в соответствующие системы фармаконадзора.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с ЛИП осуществляется в соответствии с Приказом Минздрава России № 906н "Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Гастроэнтерология»".

Этапы оказания медицинской помощи:

• Амбулаторный этап: Диагностика, лечение легких и умеренных форм ЛИП, диспансерное наблюдение.
• Стационарный этап: Госпитализация пациентов с тяжелым ЛИП, печеночной недостаточностью, для проведения интенсивной терапии, уточнения диагноза и решения вопроса о трансплантации печени.

Критерии выписки из стационара:

• Регрессия клинических симптомов холестаза и интоксикации.
• Уменьшение/исчезновение симптомов заболевания.
• Нормализация или значительное улучшение функциональных проб печени (ЩФ < 2 ВГН, АЛТ < 2 ВГН, отсутствие печеночной недостаточности).
• Уменьшение гепатомегалии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с лекарственными поражениями печени включают:

1. Оценка лекарственного анамнеза пациента.
2. Оценка гепатотоксичности препарата по шкале LISCAM.
3. Оценка лабораторных печеночных проб (АЛТ, ЩФ, билирубин, альбумин, МНО).
4. Выполнение визуализирующих исследований органов брюшной полости.
5. Исключение вирусных гепатитов и других заболеваний печени.
6. Выполнение серологических исследований для исключения аутоиммунных заболеваний печени.
7. Незамедлительная отмена подозреваемого лекарственного средства при подозрении на ЛИП.
8. Раннее начало лечения ацетилцистеином при ЛИП, вызванном парацетамолом.
9. Назначение левокарнитина при ЛИП, вызванном вальпроевой кислотой.
10. Назначение УДХК при холестатических и смешанных вариантах ЛИП.
11. Назначение таурина при ЛИП на фоне противотуберкулезной терапии.
12. Назначение ГКС при подозрении на аутоиммуноподобный фенотип ЛИП.
13. Диспансерное наблюдение пациента до полного разрешения ситуации.