Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии клинические рекомендации

Введение

Гиперфенилаланинемия (ГФА) представляет собой группу наследственных метаболических расстройств, в основе которых лежит нарушение обмена фенилаланина (ФА) – незаменимой аминокислоты, поступающей в организм с пищей. Клинически значимые формы ГФА, такие как классическая фенилкетонурия (ФКУ) и ВН4-дефицитные ГФА, приводят к накоплению ФА в крови и, как следствие, к токсическому воздействию на центральную нервную систему, вызывая серьезные неврологические и когнитивные нарушения. Своевременная диагностика и адекватное лечение, включающее диетотерапию и, в некоторых случаях, медикаментозную поддержку, играют ключевую роль в предотвращении инвалидизации и обеспечении полноценной жизни пациентов.

Этиология и патогенез

В норме фенилаланин, поступающий с пищей, метаболизируется в тирозин при участии фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), кофактором которого выступает тетрагидробиоптерин (ВН4). При различных формах ГФА происходит нарушение этой реакции.

ФАГ-зависимая ГФА, или классическая ФКУ, обусловлена генетически детерминированным дефицитом активности фермента ФАГ, вызванным мутациями в гене PAH. Это ведет к блокаде основного пути метаболизма ФА, его накоплению в крови и активации альтернативных метаболических путей с образованием токсичных производных, таких как фенилпируват, фенилактат и фенилацетат.

ВН4-дефицитные ГФА являются группой генетически гетерогенных состояний, вызванных дефектами ферментов, участвующих в синтезе или регенерации тетрагидробиоптерина. ВН4 необходим не только для ФАГ, но и для других важных ферментов, участвующих в синтезе нейротрансмиттеров, таких как дофамин и серотонин. Дефицит ВН4 приводит не только к ГФА, но и к нейротрансмиттерной недостаточности, усугубляя клиническую картину.

Токсическое воздействие избытка ФА и его метаболитов на ЦНС проявляется нарушением миелинизации нейронов, дисбалансом аминокислот в мозге, снижением синтеза нейротрансмиттеров, что в конечном итоге приводит к неврологическим расстройствам и умственной отсталости.

Эпидемиология

Частота ГФА варьирует в различных популяциях, от 1:4370 в Турции до 1:80500 в Японии. В европейских популяциях распространенность выше, особенно в Восточной Европе. В России, по данным неонатального скрининга, частота ГФА составляет примерно 1:7000, с региональными колебаниями. ФАГ-дефицитная ГФА составляет подавляющее большинство случаев (97-98%), в то время как ВН4-дефицитные формы встречаются реже (1-3%).

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ГФА кодируется следующим образом:

• E70.0 Классическая фенилкетонурия - ГФА, обусловленная патогенными вариантами в гене PAH.
• E70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии - ВН4-дефицитные ГФА.
• E70.9 Нарушения обмена ароматических аминокислот неуточненные.

Классификация заболевания или состояния

ГФА классифицируют на ФАГ-зависимую и ФАГ-независимую формы.

ФАГ-зависимая ГФА (фенилкетонурия) подразделяется по тяжести, исходя из уровня ФА в крови до лечения:

• Легкая форма: требует наблюдения и дифференциальной диагностики, диета, как правило, не назначается.
• Умеренная форма: требует гипофенилаланиновой диеты и проведения теста на чувствительность к сапроптерину.
• Тяжелая форма: требует строгой гипофенилаланиновой диеты и, возможно, теста на чувствительность к сапроптерину.

ФАГ-независимые ГФА (ВН4-дефицитные ГФА) включают несколько генетически различных форм, обусловленных дефицитом ферментов, участвующих в синтезе и регенерации тетрагидробиоптерина:

1. BH4–дефицитная ГФА (тип А): дефицит 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS).
2. BH4–дефицитная ГФА (тип B): дефицит гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (GTPCH).
3. BH4–дефицитная ГФА (тип С): дефицит дигидроптеридинредуктазы (DHPR).
4. BH4–дефицитная ГФА (тип D): дефицит птерин-4-α-карбиноламиндегидратазы (PCD).
5. ДОФА-зависимая дистония: дефицит сепиаптеринредуктазы (SPR).
6. Гиперфенилаланинемия без дефицита тетрагидробиоптерина: мутации в гене DNAJC12.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления ГФА варьируют в зависимости от формы, тяжести и времени начала лечения.

Классическая ФКУ (ФАГ-дефицитная ГФА) без лечения проявляется в первые месяцы жизни:

• Ранние симптомы (2-6 месяцев): вялость, раздражительность, гипертонус, экзема, характерный "мышиный" запах мочи и пота.
• Прогрессирующие неврологические нарушения: задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эпилептические приступы, атаксия, гиперкинезы.
• Гипопигментация: светлые волосы и кожа, голубые глаза.

ВН4-дефицитные ГФА характеризуются:

• Ранняя манифестация (первые 3 месяца жизни, иногда неонатальный период): прогрессирующая задержка психомоторного развития, судороги, мышечная дистония, экстрапирамидные симптомы, нарушения терморегуляции.
• Нейротрансмиттерная недостаточность: клинические проявления, связанные с дефицитом дофамина и серотонина.
• Отсутствие эффекта от диеты с ограничением ФА (в отличие от классической ФКУ, только диета неэффективна).

"Материнская фенилкетонурия" - синдром, развивающийся у детей, рожденных от матерей с нелеченной или неадекватно леченной ФКУ:

• Задержка внутриутробного развития (ЗВУР).
• Микроцефалия.
• Врожденные пороки сердца и другие пороки развития.
• Интеллектуальный дефицит.

При своевременном начале лечения и строгом соблюдении диеты, клинические проявления классической ФКУ могут быть минимизированы, хотя у некоторых пациентов могут сохраняться легкие когнитивные и эмоциональные нарушения. Взрослые пациенты, не соблюдающие диету, подвержены риску когнитивных нарушений, эмоциональных расстройств и ухудшения качества жизни.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ГФА включает:

• Неонатальный скрининг: определение уровня фенилаланина в сухом пятне крови у новорожденных. Повышенный уровень ФА (>120 мкмоль/л или 2 мг/дл) является основанием для дальнейшего обследования.
• Повторное измерение уровня ФА в крови: для подтверждения диагноза.
• Определение соотношения фенилаланин/тирозин: повышенное соотношение указывает на ГФА.
• Молекулярно-генетическое тестирование: анализ генов PAH, PTS, QDPR, GCH1, PCBD, SPR, DNAJC12 для подтверждения диагноза, дифференциальной диагностики и определения типа ГФА.
• Исследование птеринов в моче: для диагностики ВН4-дефицитных ГФА.
• Нагрузочный тест с сапроптерином: для определения чувствительности к кофакторной терапии у пациентов с ФАГ-зависимой ГФА.
• Инструментальные исследования: МРТ головного мозга (для выявления изменений белого вещества), ЭЭГ (для исключения эпилептической активности), УЗИ почек (для выявления нефропатии), рентгеноденситометрия (для оценки минеральной плотности костной ткани).
• Консультации специалистов: генетика, диетолога, невролога, кардиолога, психолога и др.

Лечение заболевания

Лечение ГФА направлено на снижение и поддержание уровня ФА в крови в терапевтическом диапазоне для предотвращения или минимизации неврологических повреждений. Основные методы лечения:

• Диетотерапия: ограничение поступления фенилаланина с пищей. Основа диеты - исключение высокобелковых продуктов (мясо, рыба, молочные продукты, бобовые, орехи) и использование специализированных лечебных продуктов:
  • Аминокислотные смеси без ФА: основной источник белка, витаминов и минералов.
  • Низкобелковые продукты: для расширения рациона и обеспечения энергетических потребностей.
• Медикаментозная терапия:
  • Сапроптерин (синтетический аналог ВН4): применяется у пациентов с ВН4-дефицитными ГФА и у части пациентов с ФАГ-зависимой ГФА, чувствительных к препарату.
  • Дофаминергические препараты: для коррекции нейротрансмиттерной недостаточности при ВН4-дефицитных ГФА.
  • Витамины и микроэлементы: для коррекции дефицитов, связанных с диетотерапией.
• Обучение пациентов и их семей: важный компонент лечения, направленный на повышение комплаентности к диете и самоконтролю заболевания.

Лечение ГФА, особенно классической ФКУ, как правило, пожизненное. Целевые уровни ФА в крови: 120-360 мкмоль/л для детей до 12 лет и 120-600 мкмоль/л для старших детей и взрослых.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при ГФА направлена на:

• Психологическую поддержку: помощь пациентам и их семьям в адаптации к заболеванию, преодолении психологических трудностей, связанных с диетой и ограничениями.
• Социальную реабилитацию: обеспечение возможности обучения, трудоустройства, социальной адаптации.
• Психолого-педагогическую реабилитацию: для детей и подростков, направленную на коррекцию когнитивных и поведенческих нарушений.

Профилактика Классической фенилкетонурии и другие виды гиперфенилаланинемии

Профилактика ГФА включает:

• Медико-генетическое консультирование: для пар, планирующих беременность, особенно при наличии случаев ГФА в семье.
• Неонатальный скрининг: массовое обследование новорожденных для раннего выявления ГФА.
• Прегравидарная подготовка и ведение беременности у женщин с ФКУ: строгий контроль уровня ФА в крови до и во время беременности для предотвращения "материнской ФКУ".

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ГФА должна быть организована по принципу мультидисциплинарного подхода с участием врачей-генетиков, диетологов, неврологов, педиатров/терапевтов, психологов и других специалистов. Оказание помощи включает:

• Диагностику и подтверждение диагноза.
• Назначение и контроль лечения (диетотерапия, медикаментозная терапия).
• Диспансерное наблюдение и мониторинг уровня ФА в крови.
• Реабилитационные мероприятия.
• Обучение пациентов и их семей.
• Организацию специализированного питания.

Госпитализация может быть плановой (для диагностики, подбора лечения, проведения нагрузочного теста с сапроптерином) или экстренной (при острых осложнениях).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают:

• Своевременную диагностику ГФА (неонатальный скрининг, подтверждающая диагностика).
• Раннее начало лечения (диетотерапии).
• Регулярный мониторинг уровня фенилаланина в крови и поддержание целевых значений.
• Назначение адекватной диетотерапии (аминокислотные смеси, низкобелковые продукты).
• Проведение молекулярно-генетического тестирования для уточнения диагноза и типа ГФА.
• Проведение нагрузочного теста с сапроптерином при наличии показаний.
• Назначение кофакторной терапии сапроптерином при ВН4-дефицитных ГФА и при чувствительности к сапроптерину при ФАГ-дефицитной ГФА.
• Обеспечение мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов.
• Обучение пациентов и их семей принципам диетотерапии и самоконтролю.
• Своевременное проведение инструментальных и лабораторных исследований для мониторинга состояния пациента и выявления осложнений.