Карцинома Меркеля клинические рекомендации

Введение

Карцинома Меркеля (КМ) – это редкая, агрессивная злокачественная опухоль кожи нейроэндокринного происхождения. Она характеризуется быстрым ростом и склонностью к раннему метастазированию, что делает своевременную диагностику и адекватное лечение крайне важными. КМ, хотя и встречается относительно редко, представляет собой значимую проблему в онкодерматологии из-за своей агрессивности и потенциально неблагоприятного прогноза.

Этиология и патогенез

В развитии карциномы Меркеля играет роль ряд факторов, включая воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения, пожилой возраст (старше 65 лет), и иммуносупрессию. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, ВИЧ-инфицированные или реципиенты трансплантированных органов, имеют повышенный риск развития КМ. Важным этиологическим фактором является полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV). Этот вирус обнаруживается в большинстве случаев КМ и считается ключевым звеном в патогенезе заболевания. MCPyV интегрируется в геном клеток опухоли и способствует их злокачественной трансформации. Тем не менее, точные клетки-предшественники КМ до конца не установлены, хотя клетки Меркеля, нейроэндокринные клетки кожи и кожные стволовые клетки рассматриваются в качестве потенциальных источников.

Эпидемиология

Карцинома Меркеля является редким заболеванием. В России, как отдельная нозологическая единица, она статистически не выделяется и регистрируется в общей группе злокачественных новообразований кожи (С44). Однако, основываясь на данных заболеваемости в США и странах Европейского Союза, можно приблизительно оценить ежегодную заболеваемость КМ в России в несколько сотен новых случаев. В мировом масштабе, заболеваемость КМ варьируется в зависимости от географического региона и демографических факторов, при этом отмечается тенденция к увеличению числа случаев, что частично связывают со старением населения и ростом числа иммунокомпрометированных лиц.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) карцинома Меркеля кодируется как C44 – Другие злокачественные новообразования кожи. Внутри этой рубрики нет отдельного кода для КМ, однако, в клинической практике и патологоанатомических заключениях обычно указывается "Карцинома Меркеля" с кодом C44.9 "Злокачественное новообразование кожи неуточненной области" или более точным кодом в зависимости от анатомической локализации опухоли (например, C44.3 – Кожи других и неуточненных частей лица, C44.6 – Кожи верхней конечности).

Классификация заболевания или состояния

Карцинома Меркеля классифицируется с использованием международной гистологической классификации ВОЗ и системы TNM, разработанной Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) и Союзом международного контроля над раком (UICC). В гистологической классификации КМ выделяется как отдельный тип опухоли (код 8247/3). Стадирование по системе TNM является ключевым для определения прогноза и тактики лечения. Оно учитывает распространенность первичной опухоли (T), наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N) и отдаленных метастазов (M). В 8-м пересмотре классификации TNM (2017 г.) особое внимание уделяется различиям между клиническим и патоморфологическим стадированием, поскольку патоморфологическое стадирование, включающее биопсию сторожевых лимфоузлов (БСЛУ), является более точным в определении риска рецидива. Классификация также разделяет пациентов с метастазами в лимфоузлы без выявленного первичного очага, учитывая их лучший прогноз. Стадии КМ варьируются от 0 (carcinoma in situ) до IV (метастатическая болезнь).

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина карциномы Меркеля часто неспецифична, что затрудняет диагностику на ранних этапах. Типично КМ проявляется как быстрорастущее, безболезненное, единичное образование на коже, часто розоватого, красно-фиолетового или телесного цвета. Опухоль может быть плотной на ощупь и не иметь изъязвлений на поверхности. Наиболее частой локализацией являются открытые участки кожи, подверженные солнечному воздействию: голова, шея, конечности. Реже КМ встречается на туловище и половых органах, а также на слизистых оболочках. Быстрый рост образования за короткий период времени (недели или месяцы) является важным настораживающим признаком, требующим немедленного обращения к врачу. Отсутствие характерных дерматоскопических признаков, свойственных доброкачественным или другим злокачественным новообразованиям кожи, также должно повысить подозрение на КМ.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика карциномы Меркеля включает несколько этапов:

1. Сбор анамнеза и физикальное обследование: Врач оценивает жалобы пациента, историю заболевания, факторы риска и проводит тщательный осмотр кожи и лимфатических узлов. Особое внимание уделяется характеристикам кожного образования и состоянию регионарных лимфоузлов.
2. Биопсия: Для морфологической верификации диагноза необходимо проведение биопсии кожного образования. Эксцизионная биопсия (полное удаление образования с небольшим захватом здоровой кожи) является предпочтительным методом, особенно при подозрении на злокачественную опухоль. В некоторых случаях может быть выполнена инцизионная или панч-биопсия (частичное взятие образца).
3. Патологоанатомическое исследование с иммуногистохимией (ИГХ): Гистологическое исследование биопсийного материала является "золотым стандартом" диагностики КМ. ИГХ-исследование с использованием антител к цитокератину 20 (CK20) является ключевым для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки и дифференциальной диагностики с другими опухолями. Дополнительные маркеры нейроэндокринной дифференцировки, такие как хромогранин А, синаптофизин, CD56, а также Ki-67 (маркер пролиферации), могут быть использованы для уточнения диагноза.
4. Биопсия сторожевых лимфоузлов (БСЛУ): Рекомендуется для пациентов с локализованной КМ (I-II стадии) без клинических признаков метастатического поражения лимфоузлов. БСЛУ позволяет оценить состояние регионарных лимфоузлов и точно стадировать заболевание. Патоморфологическое исследование БСЛУ с ИГХ (CK20) является обязательным.
5. Инструментальные методы диагностики: Для оценки распространенности опухолевого процесса и выявления метастазов используются различные методы визуализации:
   • Ультразвуковое исследование (УЗИ): Для оценки первичной опухоли и регионарных лимфоузлов.
   • Компьютерная томография (КТ) и позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ): ПЭТ-КТ является предпочтительным методом для стадирования КМ, позволяя выявить регионарные и отдаленные метастазы, а также метастазы без выявленного первичного очага. КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием является альтернативным методом, особенно при недоступности ПЭТ-КТ.
   • Магнитно-резонансная томография (МРТ): Применяется при наличии симптомов поражения центральной нервной системы для исключения метастазов в головной мозг.
   • Сцинтиграфия костей: При подозрении на метастатическое поражение костей скелета.

Лечение заболевания

Лечение карциномы Меркеля зависит от стадии заболевания и может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию и иммунотерапию. План лечения разрабатывается мультидисциплинарной командой специалистов.

1. Хирургическое лечение: Является основным методом лечения локализованных стадий (I-II) КМ. Включает широкое иссечение первичной опухоли с отступом 1-2 см от видимых краев. При I стадии и резектабельной III стадии может быть выполнена биопсия сторожевых лимфоузлов (БСЛУ). При наличии метастазов в регионарных лимфоузлах выполняется регионарная лимфаденэктомия (ЛАЭ).
2. Лучевая терапия (ЛТ): Используется в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения при II и III стадиях для улучшения локального и регионарного контроля и снижения риска рецидива. ЛТ также может применяться в радикальном режиме при нерезектабельных опухолях или в паллиативных целях для уменьшения симптомов и улучшения качества жизни при распространенной болезни. Рекомендуемые дозы ЛТ зависят от стадии заболевания и клинической ситуации.
3. Химиотерапия (ХТ): Применяется при метастатической и нерезектабельной КМ (III нерезектабельная - IV стадия). Комбинации препаратов на основе этопозида и платины (EP или EC) являются стандартной первой линией химиотерапии. Вторая линия терапии и резервные схемы могут включать циклофосфамид, доксорубицин, винкристин (CAV), топотекан, этопозид в монорежиме. Химиотерапия исторически использовалась, опираясь на опыт лечения мелкоклеточного рака легкого из-за фенотипического сходства опухолей.
4. Иммунотерапия: Революция в лечении метастатической КМ. Ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) и PD-L1 (авелумаб) демонстрируют высокую эффективность и стали препаратами первой линии терапии метастатической КМ. Иммунотерапия показана в 1-й и последующих линиях лечения метастатической болезни. Иммунотерапия часто превосходит химиотерапию по переносимости и длительности ответа.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в восстановлении пациентов после лечения карциномы Меркеля. Программы реабилитации должны быть комплексными и мультидисциплинарными, включающими:

• Предреабилитацию: Физическая, психологическая и нутритивная подготовка до начала лечения для улучшения функциональных результатов.
• Реабилитацию после хирургического лечения: Раннее начало ЛФК, массаж, физиотерапия для восстановления объема движений, мышечной силы, уменьшения отеков и болевого синдрома. Мобилизация рубцов, лечение лимфедемы.
• Реабилитацию на фоне химиотерапии и лучевой терапии: Физические упражнения для профилактики слабости, гипотрофии, кардиальных осложнений, полинейропатии. Психологическая поддержка.

Реабилитация проводится в три этапа: в стационаре во время лечения, в реабилитационном центре и амбулаторно. Цель реабилитации – восстановление функциональных возможностей, улучшение качества жизни и психологической адаптации пациента.

Профилактика Карциномы Меркеля

Первичная профилактика карциномы Меркеля направлена на снижение факторов риска:

• Ограничение воздействия ультрафиолетового излучения: Избегать чрезмерного пребывания на солнце, использовать солнцезащитные кремы, носить защитную одежду.
• Укрепление иммунной системы: Ведение здорового образа жизни, своевременное лечение иммунодефицитных состояний.
• Регулярные осмотры кожи: Особенно для лиц из группы риска (пожилой возраст, иммуносупрессия).

Вторичная профилактика включает раннее выявление рецидивов и метастазов после лечения. Рекомендуется регулярное диспансерное наблюдение, включающее физикальный осмотр, УЗИ региональных лимфоузлов и, при необходимости, инструментальные методы диагностики (КТ, ПЭТ-КТ). Периодичность обследований зависит от стадии заболевания и риска рецидива.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с карциномой Меркеля в России регламентируется федеральными законами и порядками оказания медицинской помощи по профилю "онкология". Первичная диагностика и консультация проводятся в центрах амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП) или первичных онкологических кабинетах. Для уточнения диагноза и проведения специализированного лечения пациенты направляются в онкологические диспансеры или медицинские организации, оказывающие помощь онкологическим больным. Сроки оказания специализированной медицинской помощи строго регламентированы. Тактика лечения определяется консилиумом врачей. Для сложных случаев и случаев, подозрительных на КМ, рекомендуется консультация в референсных центрах или национальных медицинских исследовательских центрах онкологии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при карциноме Меркеля включают выполнение необходимых диагностических исследований (УЗИ, КТ, ПЭТ-КТ, биопсия с ИГХ) для определения стадии заболевания и распространенности процесса, а также проведение адекватного лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственное лечение) в соответствии с медицинскими показаниями и стандартами. Критерии качества различаются для первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи, но в целом направлены на обеспечение своевременной диагностики и эффективного лечения КМ на всех этапах оказания медицинской помощи.