Изовалериановая ацидемия/ацидурия клинические рекомендации

Введение

Изовалериановая ацидемия (ИВА), также известная как изовалериановая ацидурия, представляет собой редкое наследственное метаболическое заболевание, относящееся к группе органических ацидемий. В основе этого состояния лежит дефицит фермента изовалерил-КоА-дегидрогеназы, играющего ключевую роль в метаболизме лейцина, одной из незаменимых аминокислот. Нарушение активности этого фермента, вызванное генетическими мутациями, приводит к накоплению изовалериановой кислоты и других токсичных метаболитов в организме, что в свою очередь вызывает разнообразные клинические проявления, затрагивающие в первую очередь нервную систему и другие жизненно важные органы. Своевременная диагностика и комплексное лечение, включающее диетотерапию и медикаментозную поддержку, играют решающую роль в улучшении прогноза и качества жизни пациентов с изовалериановой ацидемией.

Этиология и патогенез

Изовалериановая ацидемия (ИВА) является генетически детерминированным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. В основе патогенеза лежит мутация в гене IVD, локализованном на хромосоме 15q14-q15. Этот ген кодирует митохондриальный фермент изовалерил-КоА-дегидрогеназу (IVDH), необходимый для катализа одного из этапов катаболизма лейцина. На сегодняшний день идентифицировано более 70 различных мутаций гена IVD, приводящих к снижению или полному отсутствию активности фермента.

Дефицит IVDH нарушает нормальный процесс деградации лейцина, что приводит к накоплению изовалерил-КоА и его производных, включая изовалериановую кислоту, 3-гидроксиизовалериановую кислоту, изовалерилглицин и изовалерилкарнитин. Эти метаболиты обладают токсическим действием, особенно в отношении центральной нервной системы (ЦНС), печени и костного мозга. Накопление токсичных соединений вызывает метаболический кетоацидоз, вторичную гипераммониемию, гиперглицинемию и нарушения углеводного обмена (гипер- или гипогликемию). Кроме того, повышенная экскреция изовалерилкарнитина с мочой может привести к вторичному дефициту карнитина, усугубляя метаболические нарушения.

В последние годы, с внедрением неонатального скрининга с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС), стало возможным выявление бессимптомных форм ИВА. Частая миссенс-мутация 932C>T (p.A282V), связанная с бессимптомным течением, демонстрирует остаточную ферментативную активность. Однако клиническая значимость и необходимость терапии для пациентов с данной мутацией остаются предметом дискуссий.

Эпидемиология

Изовалериановая ацидемия (ИВА) относится к редким наследственным заболеваниям, встречающимся в различных популяциях мира. Согласно данным, полученным в странах Европы и США, частота встречаемости ИВА среди новорожденных варьирует от 1:60 000 до 1:150 000. На территории Российской Федерации точные эпидемиологические данные по ИВА в настоящее время отсутствуют, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований для определения распространенности заболевания в стране.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) изовалериановая ацидемия (ИВА) кодируется рубрикой E71.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью. Данный код позволяет классифицировать ИВА в группе наследственных нарушений метаболизма аминокислот, что важно для статистического учета, клинической практики и научных исследований.

Классификация заболевания или состояния

В клинической практике выделяют несколько форм изовалериановой ацидемии (ИВА), различающихся по времени манифестации и тяжести течения:

• Острая неонатальная форма: Наиболее распространенная форма, встречающаяся у 60-70% пациентов. Дебютирует в первые дни или недели жизни и характеризуется тяжелым, быстро прогрессирующим течением.
• Хроническая интермиттирующая форма: Протекает менее остро, с периодами обострений (метаболических кризов) и ремиссий. Клинические проявления могут варьировать, включая задержку развития и другие неспецифические симптомы.
• Бессимптомная форма: Выявляется преимущественно при неонатальном скрининге. Пациенты с бессимптомной формой могут не иметь выраженных клинических проявлений, однако требуют наблюдения для своевременного выявления потенциальных рисков.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления изовалериановой ацидемии (ИВА) отличаются значительным полиморфизмом и варьируют от бессимптомного течения до жизнеугрожающих состояний. Тяжесть симптомов и возраст дебюта зависят от формы заболевания и степени ферментативной недостаточности.

Острая неонатальная форма характеризуется ранним началом, обычно в первые две недели жизни. Клиническая картина развивается стремительно и включает:

• Симптомы угнетения ЦНС: Летаргия, вялость, сонливость, вплоть до комы.
• Нарушения пищеварения: Рвота, отказ от еды.
• Неврологические проявления: Судороги, мышечная гипотония.
• Метаболические нарушения: Кетоацидоз.

Хроническая интермиттирующая форма может манифестировать в более позднем младенчестве или детском возрасте. Симптомы менее специфичны и включают:

• Задержку психомоторного и физического развития.
• Умственную отсталость.
• Судороги.
• Нарушения функции желудочно-кишечного тракта: Рвота, панкреатит.
• Гематологические нарушения: Панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения.

У детей старшего возраста и взрослых с хронической формой ИВА могут отмечаться неспецифические признаки, такие как задержка развития и умственная отсталость. Характерный "запах потных ног", обусловленный изовалериановой кислотой, может отсутствовать вне периодов метаболической декомпенсации.

Метаболический криз – острое, угрожающее жизни состояние, может развиться у пациентов с любой формой ИВА, особенно на фоне провоцирующих факторов:

• Интеркуррентные инфекции (ОРВИ, кишечные инфекции).
• Избыточное потребление белка.
• Голодание или недостаточное питание.
• Физический или эмоциональный стресс.

Ранние признаки метаболического криза включают вялость, раздражительность, отказ от еды, рвоту, атаксию. По мере прогрессирования криза нарастают неврологические нарушения, вплоть до комы. Тяжесть состояния определяется выраженностью метаболического кетоацидоза, а также часто сопутствующей гипогликемией и гипераммониемией. Метаболические кризы могут быть ошибочно диагностированы как диабетический кетоацидоз из-за сходства клинической картины.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика изовалериановой ацидемии (ИВА) является комплексной и включает несколько этапов:

1. Анамнез и клиническое обследование: Сбор семейного анамнеза, оценка клинических проявлений, таких как необъяснимая рвота, летаргия, "запах потных ног", судороги, задержка развития.

2. Лабораторная диагностика:

   • Тандемная масс-спектрометрия (ТМС): Первичный скрининговый метод для выявления повышенного уровня изовалерилкарнитина (C5) в крови. ТМС используется в неонатальном скрининге и для диагностики у пациентов с клиническими подозрениями на ИВА.
   • Анализ органических кислот мочи: Выявляет повышенные уровни изовалериановой кислоты, 3-гидроксиизовалериановой кислоты и изовалерилглицина.
   • Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС): Альтернативный метод для определения органических кислот в моче.
   • Исследование кислотно-основного состояния (КОС) и электролитов крови: Оценка метаболического ацидоза, уровня электролитов.
   • Определение уровня аммиака в крови: Выявление гипераммониемии.
   • Общий анализ крови: Оценка параметров гемопоэза, исключение панцитопении.
   • Биохимический анализ крови: Оценка функции печени, почек, уровня глюкозы, белка, липидов, ферментов.
3. Молекулярно-генетическое исследование: Подтверждение диагноза путем выявления мутаций в гене IVD. ДНК-диагностика также используется для пренатальной и преимплантационной диагностики в семьях с известными мутациями.

4. Инструментальная диагностика:

   • Нейросонография, КТ или МРТ головного мозга: Исключение структурных изменений мозга, отека мозга в острый период.
   • Электроэнцефалография (ЭЭГ): Выявление эпилептиформной активности при судорогах.
   • ЭКГ и ЭхоКГ: Оценка функции сердечно-сосудистой системы.
   • УЗИ органов брюшной полости: Исключение панкреатита.
   • Офтальмоскопия: Исключение атрофии зрительного нерва.
5. Консультации специалистов: Врача-генетика, невролога, диетолога, кардиолога, офтальмолога, психолога, логопеда.

Дифференциальная диагностика проводится с другими наследственными нарушениями обмена веществ, сепсисом, внутриутробными инфекциями, отравлениями, сахарным диабетом, энцефалитом, гипоксическими поражениями ЦНС, надпочечниковой недостаточностью, пищевой аллергией.

Лечение заболевания

Лечение изовалериановой ацидемии (ИВА) направлено на:

• Предотвращение метаболических кризов.
• Снижение образования токсичных метаболитов.
• Обеспечение анаболизма и нормального нутритивного статуса.

Основные направления лечения включают:

1. Диетотерапия: Ключевой компонент лечения на протяжении всей жизни пациента.

   • Ограничение лейцина: Снижение потребления натурального белка, богатого лейцином (мясо, рыба, молочные продукты, яйца, бобовые). Индивидуальный расчет суточного потребления белка с учетом возраста и потребностей пациента.
   • Специализированные аминокислотные смеси без лейцина: Компенсация дефицита белка и обеспечение необходимыми аминокислотами.
   • Высококалорийная диета: Обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для предотвращения катаболизма.
   • Дробное питание: Частые кормления небольшими порциями для поддержания стабильного уровня глюкозы и предотвращения голодания.
   • Обучение родителей: Инструктаж по организации диетотерапии в межприступный период и во время метаболических кризов.
   • Прикорм: Введение прикорма в сроки, соответствующие возрасту, с исключением высокобелковых продуктов.

2. Медикаментозная терапия:

   • Левокарнитин: Усиление связывания токсичного изовалерил-радикала и коррекция вторичного дефицита карнитина. Дозировка индивидуальная, может достигать 100-200 мг/кг/сутки.
   • Глицин: Конъюгация изовалериановой кислоты с образованием изовалерилглицина, который менее токсичен и лучше выводится из организма. Дозировка 150-250 мг/кг/сутки.
   • Мультивитаминные комплексы: Коррекция витаминодефицитных состояний.
   • Избегать препаратов, содержащих бензойную и салициловую кислоты: Конкурируют с изовалерил-КоА за конъюгацию глицина, что может усугубить состояние.

3. Лечение метаболического криза: Требует экстренной госпитализации и интенсивной терапии.

   • Полное исключение натурального белка из рациона на 24-48 часов.
   • Введение специализированной аминокислотной смеси без лейцина.
   • Высококалорийное питание (растворы декстрозы, мальтодекстрин).
   • Увеличение дозы левокарнитина и глицина.
   • Коррекция метаболического ацидоза (растворы гидрокарбоната натрия).
   • Коррекция гиповолемии (растворы электролитов).
   • Коррекция гипераммониемии (бензоат натрия, карглумовая кислота).
   • Гемодиализ или перитонеальный диализ: В тяжелых случаях, при неэффективности консервативной терапии.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при изовалериановой ацидемии (ИВА) направлена на улучшение качества жизни пациентов и их семей, минимизацию последствий заболевания и адаптацию к жизни с хроническим заболеванием. Основные компоненты реабилитации включают:

• Психологическая поддержка: Консультирование и психотерапия для пациентов и членов их семей, направленные на снижение стресса, тревоги, депрессии, связанных с хроническим заболеванием. Обучение методам самопомощи и совладания со стрессом.
• Педагогическая реабилитация: Развивающие занятия, логопедическая коррекция, нейропсихологическая реабилитация для детей с задержкой развития и умственной отсталостью. Индивидуальные образовательные программы.
• Социальная реабилитация: Помощь в социальной адаптации, интеграции в общество, профессиональной ориентации и трудоустройстве для взрослых пациентов. Поддержка в получении льгот и социальной помощи.
• Обучение родителей и пациентов: Информирование о заболевании, методах лечения, диетотерапии, профилактике метаболических кризов. Обучение навыкам самоконтроля и оказания первой помощи в случае неотложных состояний.

Санаторно-курортное лечение может быть рекомендовано в периоды ремиссии для общеукрепляющего воздействия, однако специфических санаторно-курортных программ для пациентов с ИВА не разработано.

Профилактика Изовалериановой ацидемии ацидурии

Профилактика изовалериановой ацидемии (ИВА) включает:

• Неонатальный скрининг: Массовое обследование новорожденных на наличие ИВА с помощью ТМС позволяет выявить заболевание на доклинической стадии и своевременно начать лечение, что значительно улучшает прогноз.
• Медико-генетическое консультирование: Для семей, имеющих ребенка с ИВА, необходимо медико-генетическое консультирование для оценки риска повторного рождения больного ребенка (25% для каждой беременности) и обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.
• Пренатальная диагностика: Проводится в семьях высокого риска, позволяет определить наличие ИВА у плода на ранних сроках беременности.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Возможна при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), позволяет выбрать здоровые эмбрионы для переноса в матку.
• Информирование родителей: Обучение родителей пациентов с ИВА основным принципам диетотерапии, методам профилактики метаболических кризов, ранним признакам декомпенсации и алгоритму действий в случае их возникновения.
• Вакцинопрофилактика: Проведение профилактических прививок по национальному календарю, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, для снижения риска инфекционных заболеваний, провоцирующих метаболические кризы.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с изовалериановой ацидемией (ИВА) требует мультидисциплинарного подхода и включает:

• Первичная медико-санитарная помощь: Наблюдение врача-педиатра/терапевта, врача общей практики, диетолога, генетика. Диспансерное наблюдение, контроль за диетотерапией, профилактика метаболических кризов.
• Специализированная медицинская помощь: Диагностика и лечение в специализированных центрах, имеющих опыт ведения пациентов с наследственными метаболическими заболеваниями. Госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии в периоды метаболических кризов. Консультации невролога, кардиолога, офтальмолога, психолога, логопеда и других специалистов по показаниям.
• Высокотехнологичная медицинская помощь (ВМП): Гемодиализ, перитонеальный диализ при тяжелых метаболических кризах. Пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика.
• Медицинская реабилитация: Психологическая, педагогическая, социальная реабилитация.

Маршрутизация пациентов с ИВА должна быть четко определена, обеспечивая своевременную диагностику, адекватное лечение и непрерывное диспансерное наблюдение на всех этапах оказания медицинской помощи.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при изовалериановой ацидемии (ИВА) включают:

1. Своевременность и полнота диагностики:

   • Выполнение комплексного определения аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом ТМС при установлении диагноза.
   • Выполнение комплексного определения органических кислот в моче при установлении диагноза.
   • Выполнение комплекса исследований для диагностики органических ацидурий пациентам с изменениями по данным ТМС.
   • Консультация врача-генетика при установлении диагноза.

2. Адекватность лечения:

   • Назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лейцина.
   • Назначение левокарнитина и глицина (при наличии показаний и отсутствии противопоказаний).
   • Проведение лечения левокарнитином и глицином (в зависимости от медицинских показаний).
   • Назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лейцина.

3. Результативность лечения:

   • Стабилизация метаболических показателей (уровни изовалерилкарнитина, органических кислот, кислотно-основное состояние, аммиак, глюкоза).
   • Регресс клинических симптомов (улучшение неврологического статуса, уменьшение частоты и тяжести метаболических кризов).
   • Улучшение качества жизни пациентов.

Оценка качества медицинской помощи проводится на основе анализа медицинской документации, данных лабораторных и инструментальных исследований, а также оценки клинического состояния пациентов.