Иммунная тромбоцитопения клинические рекомендации

Введение

Иммунная тромбоцитопения (ИТП), также известная как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, представляет собой приобретенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся снижением количества тромбоцитов в периферической крови ниже 100 × 10^9/л. Это состояние обусловлено ускоренным разрушением тромбоцитов и недостаточной их продукцией в костном мозге, что, в свою очередь, приводит к повышенной склонности к кровотечениям. ИТП является диагнозом исключения, устанавливаемым после исключения других причин тромбоцитопении.

Этиология и патогенез

Этиология первичной иммунной тромбоцитопении до конца не выяснена, однако в основе патогенеза лежит срыв иммунологической толерантности. Ключевым механизмом развития заболевания является выработка аутоантител, направленных против гликопротеинов (ГП) на поверхности тромбоцитов, в частности, ГП IIb/IIIa и, реже, ГП Ib/IX. Эти антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, опсонизируют тромбоциты, что приводит к их преждевременному разрушению в селезенке макрофагами через FcγRIIA- и FcγRIIIA-рецепторы. В некоторых случаях, особенно при антителах к ГП Ib/IX, деструкция тромбоцитов может происходить посредством комплемент-зависимого лизиса.

Кроме гуморального иммунитета, в патогенезе ИТП играют роль и клеточные иммунные механизмы. Цитокиновый дисбаланс, характеризующийся преобладанием T-хелперов 1 типа и увеличением провоспалительных цитокинов, способствует активации В-клеточных клонов, продуцирующих антитромбоцитарные антитела. Также, дефекты регуляторных Т- и В-клеток ведут к нарушению периферической толерантности. Немаловажным фактором является воздействие аутоантител на мегакариоциты, что снижает их способность к производству тромбоцитов. Нарушение регуляции мегакариоцитопоэза эндогенным тромбопоэтином (ТПО) также вносит вклад в патогенез ИТП, приводя к недостаточной продукции тромбоцитов.

Вторичная ИТП развивается на фоне других заболеваний, таких как вирусные инфекции (ВИЧ, гепатит С, Эпштейн-Барр, цитомегаловирус), бактериальные инфекции (Helicobacter pylori), системные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), лимфопролиферативные заболевания, первичные иммунодефициты, а также может быть индуцирована приемом лекарственных препаратов или вакцинацией.

Эпидемиология

Иммунная тромбоцитопения является наиболее распространенной приобретенной иммунной гематологической патологией. У детей заболеваемость впервые выявленной ИТП составляет 4-6 случаев на 100 000 детского населения в год. Значительная часть детей (около 30%) переходит в персистирующую форму, а у 5-10% заболевание приобретает хроническое течение. Хроническая ИТП относится к категории редких (орфанных) заболеваний, с распространенностью менее 10 случаев на 100 000 населения, и включена в перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких заболеваний.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) иммунная тромбоцитопения кодируется как D69.3 – Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Классификация заболевания или состояния

ИТП классифицируют по различным критериям:

По этиологии:

1. Первичная ИТП: Самостоятельное заболевание, не связанное с другими патологиями.
2. Вторичная ИТП: Тромбоцитопения, развивающаяся на фоне других заболеваний или состояний (инфекции, аутоиммунные заболевания, лекарственные препараты и т.д.).

Классификация первичной ИТП по длительности течения:

1. Впервые диагностированная ИТП: Длительность заболевания менее 3 месяцев с момента постановки диагноза. Ранее использовавшийся термин "острая ИТП" заменен на "впервые диагностированная" в связи с невозможностью точного прогнозирования течения болезни на начальном этапе.
2. Персистирующая (затяжная) ИТП: Тромбоцитопения сохраняется или отсутствует стойкий ответ на терапию в период от 3 до 12 месяцев с момента диагностики.
3. Хроническая ИТП: Тромбоцитопения длится более 12 месяцев с момента постановки диагноза.

По характеру и выраженности геморрагического синдрома (классификация ВОЗ и CTCAE):

• 0 степень: Отсутствие геморрагических проявлений.
• 1 степень: Петехии и экхимозы.
• 2 степень: Незначительная кровопотеря.
• 3 степень: Большая кровопотеря, требующая переливания компонентов крови.
• 4 степень: Угрожающая жизни кровопотеря, включая кровоизлияния в головной мозг или сетчатку глаза, кровотечения с летальным исходом.

Тяжелая ИТП: Определяется ретроспективно как случаи, сопровождающиеся выраженным геморрагическим синдромом на момент диагностики, требующие лечения, или возникновение кровоточивости на фоне терапии, требующие интенсификации лечения.

Классификация по характеру ответа на терапию:

• Полный тромбоцитарный ответ: Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л при отсутствии кровоточивости.
• Парциальный тромбоцитарный ответ: Количество тромбоцитов ≥ 30 × 10^9/л (или двукратное увеличение от исходного уровня) при отсутствии кровоточивости.
• Резистентная ИТП: Отсутствие ответа на терапию первой линии (например, кортикостероидами) и более, требующая альтернативных терапевтических подходов.
• Рефрактерная ИТП: Отсутствие ответа на спленэктомию или потеря ответа после спленэктомии, сопровождающиеся тяжелой кровоточивостью и необходимостью дальнейшей медикаментозной терапии. Включает в себя понятие мультирезистентной ИТП.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления ИТП варьируют от бессимптомного течения до выраженного геморрагического синдрома. Наиболее частые симптомы включают:

• Кожные проявления: Петехии (мелкоточечные кровоизлияния) и экхимозы ("синяки") – характерны для ИТП.
• Кровоизлияния на слизистых оболочках: Геморрагические высыпания на слизистых полости рта, носа.
• Кровотечения: Носовые, десневые кровотечения – частые проявления. Реже встречаются желудочно-кишечные и маточные кровотечения, гематурия. Крайне редко у детей наблюдаются кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС).

Степень выраженности геморрагического синдрома часто коррелирует с уровнем тромбоцитов. Спонтанные кровотечения редко возникают при количестве тромбоцитов выше 50 × 10^9/л, а риск тяжелых кровотечений максимален при уровне тромбоцитов 10-20 × 10^9/л. Однако, индивидуальная вариабельность выраженности кровоточивости существует, и значимые кровотечения могут наблюдаться даже при не экстремально низких значениях тромбоцитов, и наоборот. Индивидуальные факторы также влияют на клиническую выраженность кровоточивости.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика ИТП основывается на исключении других причин тромбоцитопении. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, физикального обследования и лабораторных данных. У детей, в большинстве случаев, диагностика не представляет трудностей.

Критерии диагностики ИТП:

1. Изолированная тромбоцитопения: Количество тромбоцитов менее 100 × 10^9/л в общем анализе крови.
2. Геморрагический синдром: Наличие кровоточивости различной степени выраженности при физикальном осмотре.
3. Исключение других причин тромбоцитопении: Исключение вторичных форм тромбоцитопении и других заболеваний, вызывающих снижение тромбоцитов.

Нетипичные для ИТП признаки, требующие углубленного обследования:

• Анамнестические: Семейный анамнез тромбоцитопении, тромбоцитопения с рождения.
• Клинические: Интоксикация, лихорадка, потеря веса, боли в костях, увеличение печени, селезенки и/или лимфатических узлов (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия), фенотипические особенности, пороки развития, сопутствующие заболевания органов слуха, зрения, почек и др.
• Лабораторные: Снижение гемоглобина, эритроцитов (не связанное с кровопотерей или дефицитом железа), ретикулоцитов; аномальные формы эритроцитов; лейкопения, нейтропения, аномальная морфология лейкоцитов, бластные клетки; аномальная морфология тромбоцитов; снижение клеточности или атипичные клетки в костном мозге.

Дифференциальная диагностика ИТП:

Необходимо дифференцировать ИТП от других заболеваний, которые могут проявляться изолированной тромбоцитопенией, включая:

• Иммунные тромбоцитопении: Вторичные ИТП, связанные с инфекциями (ВИЧ, гепатиты В и С, ЦМВ, ЭБВ, H. pylori, туберкулез), лекарственными препаратами (НПВП, противовирусные, антиконвульсанты, антибиотики и др.), поствакцинальные, аутоиммунные заболевания (тиреоидит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, АЛПС, иммунодефициты).
• Неиммунные тромбоцитопении: Врожденные и приобретенные синдромы костномозговой недостаточности (апластическая анемия, МДС, миелофиброз, амегакариоцитарная тромбоцитопения, анемия Фанкони и др.), острые лейкозы, лимфомы, солидные опухоли с метастазами в костный мозг, врожденные тромбоцитопении (синдром Бернара-Сулье, синдром серых тромбоцитов, MYH9-синдром), болезни накопления, гиперспленизм, тромботические микроангиопатии (типичный и атипичный ГУС, ТТП), синдром Казабаха-Мерритта, ДВС-синдром, химио-индуцированная тромбоцитопения, сепсис.

Диагностические исследования:

• Сбор жалоб и анамнеза: Тщательный сбор анамнеза для исключения вторичных причин тромбоцитопении, выявления факторов риска, оценки тяжести геморрагического синдрома.
• Физикальное обследование: Оценка геморрагического синдрома, исключение гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, других нетипичных для ИТП признаков.
• Лабораторные исследования:
  • Общий (клинический) анализ крови развернутый: Обязательное исследование для подтверждения тромбоцитопении, исключения других цитопений. Оптический подсчет тромбоцитов в мазке крови для исключения агрегации тромбоцитов и псевдотромбоцитопении.
  • Биохимический анализ крови (общетерапевтический): Оценка функции внутренних органов, исключение сопутствующей патологии.
  • Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза): Дифференциальная диагностика с нарушениями плазменного гемостаза и качественными дефектами тромбоцитов. В некоторых случаях - расширенная коагулограмма, исследование агрегации тромбоцитов, ADAMTS 13 для исключения ТМА.
  • Исследование на ВИЧ, гепатиты В и С: Обязательное исследование для исключения вторичной ИТП, ассоциированной с вирусными инфекциями.
  • Иммуноглобулины IgA, IgM, IgG: Дифференциальная диагностика с иммунодефицитами.
  • Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса): Исключение синдрома Фишера-Эванса и вторичных иммунных тромбоцитопений.
  • Группа крови и резус-фактор: Подготовка к возможным гемотрансфузиям.
  • Молекулярно-биологическое исследование на ВЭБ, ЦМВ, парвовирус B19, вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая: Исключение вирус-индуцированных тромбоцитопений.
  • Антитела к антигенам ядра и ДНК, антинуклеарные антитела к Sm-антигену: Исключение системных аутоиммунных заболеваний.
  • Антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт): Исключение антифосфолипидного синдрома.
  • Гормоны щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4): Исключение заболеваний щитовидной железы как причины тромбоцитопении.
  • ХГЧ (для пациенток пубертатного возраста): Исключение беременности.
  • Витамин В12: Исключение дефицита витамина В12.
  • Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма): Проводится при нетипичных признаках для исключения других гематологических заболеваний, депрессии кроветворения, МДС, лейкозов, метастазов опухолей. Для ИТП характерно нормальное или повышенное количество мегакариоцитов.
  • Проточная цитометрия и цитогенетическое тестирование костного мозга: Дополнительные методы при нетипичных признаках для исключения гематологических заболеваний.
  • Исследование внутриклеточной экспрессии белка WASP и/или мутации гена WAS (для мальчиков): Исключение синдрома Вискотта-Олдрича.
• Инструментальные исследования:
  • УЗИ органов брюшной полости: Дифференциальная диагностика, выявление сопутствующих заболеваний.
  • КТ/МРТ органов грудной, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза: При атипичных признаках для исключения новообразований, лимфопролиферативных заболеваний, аномалий развития, внутренних кровоизлияний.
  • КТ/МРТ головного мозга: При риске внутричерепного кровоизлияния, после травмы головы, при необъяснимой головной боли или неврологической симптоматике.
• Консультации узких специалистов: Врач-иммунолог-аллерголог, врач-акушер-гинеколог, врач-невролог, врач-офтальмолог, врач-оториноларинголог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог, врач-генетик, врач-хирург – по показаниям для дифференциальной диагностики и выявления сопутствующих заболеваний.

Лечение заболевания

Основная цель лечения ИТП у детей – предотвращение серьезных, жизнеугрожающих кровотечений. Дополнительные цели включают остановку текущих кровотечений, снижение частоты и тяжести кровотечений, временное повышение уровня тромбоцитов в дебюте заболевания, отсрочку спленэктомии и обеспечение приемлемого качества жизни.

Тактика лечения определяется "клинической классификацией", учитывающей:

• Тяжесть геморрагических проявлений (шкала кровотечений).
• Уровень тромбоцитов.
• Сопутствующие состояния и заболевания.
• Психосоциальные факторы.
• Качество жизни пациента.

Линии терапии ИТП:

• Первая линия (инициальная) терапия: Применяется при впервые диагностированной тяжелой ИТП и в неотложных ситуациях. Препараты первой линии: внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и глюкокортикостероиды (ГКС).
• Последующие линии терапии (2-я и более): Применяются при отсутствии или потере ответа на инициальную терапию. Препараты: агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг) и ритуксимаб. В редких случаях используются иммунодепрессанты, алкилирующие средства, противоопухолевые препараты и др.

Подходы к лечению в зависимости от типа ИТП:

Впервые диагностированная ИТП:

• Незначительный и легкий геморрагический синдром (1-2 степень): Динамическое наблюдение при отсутствии факторов риска.
• Умеренный геморрагический синдром (3 степень) и/или факторы риска: Медикаментозное лечение.
• Тяжелый геморрагический синдром (4 степень): Неотложное медикаментозное лечение.

Препараты первой линии для инициальной терапии:

• ВВИГ: Курсовые дозы: 0,8-1 г/кг однократно, 2 г/кг за 2 дня (1 г/кг/сутки), 2 г/кг за 5 дней (0,4 г/кг/сутки). Предпочтительнее при умеренном и тяжелом геморрагическом синдроме, а также при высоком риске кровотечений при неэффективности ГКС.
• ГКС:
  • Преднизолон или метилпреднизолон 1-2 мг/кг/сутки перорально 21 день с постепенным снижением дозы.
  • Преднизолон 4 мг/кг/сутки перорально 4-7 дней с одномоментной отменой. Предпочтительнее при отсутствии тяжелой кровоточивости.

При резистентности к терапии первой линии:

• Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим, элтромбопаг).
• Ритуксимаб.
• Возможна комбинация с препаратами первой линии.

Персистирующая ИТП:

• Незначительный и легкий геморрагический синдром (1-2 степень): Динамическое наблюдение.
• Умеренный геморрагический синдром (3 степень) и/или факторы риска: Медикаментозное лечение.
• Тяжелый геморрагический синдром (4 степень): Неотложное медикаментозное лечение.

Терапия "по требованию" (ВВИГ, ГКС) при персистирующей ИТП, а также препараты последующих линий (агонисты ТПО рецепторов, ритуксимаб). Агонисты ТПО рецепторов – предпочтительный вариант последующей терапии. Рассмотрение смены агониста ТПО рецепторов при неэффективности первого. Спленэктомия откладывается минимум до 12 месяцев от начала заболевания (кроме редких тяжелых случаев).

Хроническая ИТП:

• Незначительный и легкий геморрагический синдром (1-2 степень): Динамическое наблюдение.
• Умеренный геморрагический синдром (3 степень) и/или факторы риска: Медикаментозное лечение.
• Тяжелый геморрагический синдром (4 степень): Неотложное медикаментозное лечение.

Терапия "по требованию" (ВВИГ, ГКС) при хронической ИТП. Агонисты ТПО рецепторов – предпочтительный вариант длительного лечения. Рассмотрение смены агониста ТПО рецепторов, ритуксимаба, спленэктомии при неэффективности. Спленэктомия редко показана у детей, по возможности откладывается до 5-6 лет. Перед спленэктомией – вакцинация против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae. Профилактическая антикоагулянтная терапия после лапароскопической спленэктомии. В крайних случаях – иммунодепрессанты, алкилирующие средства, противоопухолевые препараты. Плазмаферез не рекомендуется рутинно.

Неотложное лечение:

При угрожающих кровотечениях (желудочно-кишечных, маточных, почечных, носовых, кровоизлияниях в головной мозг, орбиту) и травмах – неотложная терапия.

• Комбинация ВВИГ и ГКС в высоких дозах:
  • ВВИГ 1-2 г/кг за 1-2 дня.
  • Метилпреднизолон 10-30 мг/кг/сутки (макс. 1000 мг/сут) 3 дня в/в.
  • Дексаметазон 28 мг/м²/сутки (макс. 40 мг/сут) 3-4 дня в/в.
• Трансфузии тромбоцитарной массы: Для быстрого повышения тромбоцитов и купирования кровотечения.
• Трансфузии эритроцитной массы: При тяжелой постгеморрагической анемии.
• Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: Рассмотреть для предотвращения повторного снижения тромбоцитов.
• Факторы свертывания крови, свежезамороженная плазма: В некоторых случаях, особенно при массивных кровотечениях и нарушениях гемостаза.

Общие рекомендации при лечении ИТП:

• Гастропротекция при терапии ГКС (ингибиторы протонной помпы, антациды).
• Профилактика остеопороза при терапии ГКС (препараты кальция и витамин D).
• Антифибринолитические средства при кровоточивости слизистых оболочек (кроме гематурии).
• Гормональные контрацептивы для купирования маточных кровотечений.
• Избегать рутинных трансфузий донорских тромбоцитов (кроме неотложной терапии).
• Избегать НПВП и антипиретиков при тромбоцитах < 50×10^9/л (кроме крайней необходимости).
• Безопасные виды физической активности.
• Плановая вакцинация после перенесенной ИТП по индивидуальному графику (исключить живые вакцины во время иммуносупрессии, с осторожностью при поствакцинальной ИТП в анамнезе).

Медицинская реабилитация

Методы медицинской реабилитации при ИТП в настоящее время не разработаны.

Профилактика Иммунной тромбоцитопении

Первичная профилактика ИТП не разработана в связи с неясностью этиологии. Вторичная профилактика направлена на предотвращение рецидивов.

Меры вторичной профилактики:

• Санация очагов хронической инфекции после достижения тромбоцитарного ответа.
• Своевременное лечение интеркуррентных заболеваний и сопутствующей патологии.
• Избегание аллергических реакций и психических травм (учитывая их возможную роль в провокации рецидивов).

Диспансерное наблюдение:

• Диспансерное наблюдение не менее 2 лет для впервые диагностированной ИТП.
• Дальнейшая продолжительность наблюдения определяется достижением стабильного полного ответа.
• Пациенты после спленэктомии – визуализационные исследования для исключения добавочной селезенки.
• Пациенты с хронической ИТП – наблюдение до перевода во взрослую сеть.
• Направление на медико-социальную экспертизу при хронической и резистентной ИТП с кровоточивостью или риском кровотечений (тромбоциты < 50 х 10^9/л).
• График диспансерного наблюдения индивидуальный, при ремиссии – осмотры и контроль тромбоцитов не реже 2 раз в год.

Организация медицинской помощи

Большинство пациентов с ИТП лечатся амбулаторно.

Показания к экстренной госпитализации:

• Впервые диагностированная ИТП с тромбоцитами < 30×10^9/л.
• Клинически значимое кровотечение (3-4 степени) при любой длительности ИТП.

Показания к плановой госпитализации:

• Необходимость комплексного обследования, инвазивных процедур.
• Факторы риска умеренного или тяжелого кровотечения.
• Необходимость терапии ВВИГ и ГКС в высоких дозах.
• Необходимость терапии ритуксимабом.
• Хирургическое лечение (спленэктомия).
• Серьезные нежелательные явления терапии.
• Психосоциальные показания.

Критерии выписки из стационара:

• Купирование геморрагического синдрома и достижение тромбоцитарного ответа.
• Окончание курса терапии и улучшение состояния.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки ответа на терапию ИТП включают следующие определения:

• Полный тромбоцитарный ответ: Тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л, нет кровоточивости.
• Парциальный тромбоцитарный ответ: Тромбоциты ≥ 30 × 10^9/л (или двукратное увеличение от исходного), нет кровоточивости.
• Первоначальный (инициальный) тромбоцитарный ответ: Полный или парциальный ответ < 1 недели после инициальной терапии.
• Транзиторный тромбоцитарный ответ: Полный или парциальный ответ 1-6 недель после инициальной терапии.
• Длительный тромбоцитарный ответ: Полный или парциальный ответ > 6 месяцев после терапии (или на фоне терапии агонистами ТПО рецепторов).
• Ремиссия: Полный тромбоцитарный ответ > 6 месяцев без специфической терапии.
• Отсутствие тромбоцитарного ответа: Тромбоциты < 30×10^9/л (или нет двукратного увеличения), и/или продолжающееся кровотечение.
• Потеря тромбоцитарного ответа: Снижение тромбоцитов < 30×10^9/л и/или кровоточивость после достижения ответа.
• Длительность ответа: Время от достижения ответа до его потери.
• Рецидив: Снижение тромбоцитов < 30×10^9/л и/или кровоточивость после ремиссии.
• Длительность ремиссии: Время от достижения ремиссии до рецидива.

Качество медицинской помощи оценивается по достижению целей лечения, снижению частоты и тяжести кровотечений, и улучшению качества жизни пациентов с ИТП.