Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых клинические рекомендации

Введение – Определение Заболевания

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), также известная как первичная иммунная тромбоцитопения, представляет собой приобретенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов в периферической крови менее 100 x 10⁹/л. В основе патогенеза лежит иммунологически опосредованное разрушение тромбоцитов и нарушение их продукции мегакариоцитами, что приводит к повышенной кровоточивости. Термин "идиопатическая" подчеркивает неясность первичной причины заболевания, хотя в настоящее время известно о ключевой роли аутоантител.

Этиология и Патогенез

Этиология ИТП до конца не изучена, однако заболевание классифицируется как аутоиммунное. Патогенез ИТП связан с выработкой аутоантител, преимущественно класса IgG, к гликопротеинам мембраны тромбоцитов, таким как GPIIb/IIIa и GPIb-IX-V. Эти антитела, связываясь с тромбоцитами, приводят к их преждевременному разрушению в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы. Фагоцитоз тромбоцитов макрофагами, опосредованный Fc-рецепторами, является основным механизмом деструкции. Кроме того, антитела могут воздействовать на мегакариоциты, угнетая тромбоцитопоэз. Дисбаланс в регуляции иммунного ответа, включая нарушения в функциях Т-лимфоцитов, также играет значимую роль в патогенезе ИТП.

Эпидемиология

ИТП является относительно распространенным гематологическим заболеванием. Заболеваемость в мире варьирует, по разным данным, от 1,6 до 12,5 случаев на 100 000 населения в год. Распространенность оценивается в диапазоне от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения. В Российской Федерации заболеваемость ИТП у взрослых составляет приблизительно 2,09 на 100 000 человек в год. Отмечается гендерное различие: женщины болеют ИТП в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Географической предрасположенности к ИТП не выявлено.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура кодируется как D69.3.

Классификация Заболевания

Классификация ИТП основана на двух основных критериях: длительности течения и выраженности геморрагического синдрома.

По длительности течения выделяют:

• Впервые диагностированная ИТП: Длительность заболевания с момента установления диагноза не превышает 3 месяцев.
• Персистирующая ИТП: Длительность заболевания составляет от 3 до 12 месяцев с момента диагностики.
• Хроническая ИТП: Длительность заболевания превышает 12 месяцев с момента диагностики.

По степени выраженности геморрагического синдрома (классификация ВОЗ):

• 0 степень: Геморрагический синдром отсутствует.
• 1 степень: Петехии и экхимозы единичные.
• 2 степень: Незначительные кровотечения (гематурия, кровохарканье).
• 3 степень: Выраженные кровотечения, требующие гемотрансфузии или инфузии кровезаменителей.
• 4 степень: Тяжелые, жизнеугрожающие кровотечения (внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в сетчатку глаза, фатальные кровотечения).

Также выделяют тяжелую ИТП, которая характеризуется значимым кровотечением на момент дебюта или рецидива заболевания, требующим интенсивной терапии для повышения уровня тромбоцитов.

Рефрактерная ИТП определяется как отсутствие ответа на спленэктомию или потеря ответа после спленэктомии, с сохраняющейся потребностью в лечении для контроля клинически значимых кровотечений.

Резистентная ИТП характеризуется отсутствием или потерей ответа после двух и более линий лекарственной терапии, требующей возобновления лечения.

Хроническая ИТП относится к редким (орфанным) заболеваниям.

Клиническая Картина Заболевания

Ключевым клиническим проявлением ИТП является геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией. Симптомы могут варьировать от легких кожных проявлений до серьезных кровотечений. Характерны:

• Кожные проявления: Петехии (мелкие точечные кровоизлияния) и экхимозы (синяки) различной локализации, возникающие спонтанно или после незначительных травм.
• Кровоизлияния на слизистых оболочках: Петехии и экхимозы на слизистых полости рта, конъюнктивы.
• Носовые кровотечения (эпистаксис): Частые или обильные носовые кровотечения.
• Кровоточивость десен: Кровотечения при чистке зубов или спонтанно.
• Меноррагии: Обильные и длительные менструации у женщин.
• Метроррагии: Ациклические маточные кровотечения.
• Реже: Желудочно-кишечные кровотечения, гематурия.

Важно отметить, что частота жизнеугрожающих кровоизлияний при ИТП относительно невысока и составляет менее 0,5%.

Диагностика Заболевания

Диагностика ИТП является диагнозом исключения. В настоящее время не существует специфических маркеров ИТП. Диагноз устанавливается на основании комплекса клинических и лабораторных данных после исключения других причин тромбоцитопении.

Основные диагностические критерии:

• Изолированная тромбоцитопения: Уровень тромбоцитов менее 100 x 10⁹/л, подтвержденный как минимум в двух последовательных анализах крови.
• Отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов (кроме связанных с ИТП).
• Отсутствие патологии других клеточных линий крови: Нормальное количество лейкоцитов и эритроцитов (за исключением случаев постгеморрагической анемии).
• Нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов (при отсутствии значительной кровопотери).
• Нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в миелограмме.
• Нормальные размеры селезенки (отсутствие спленомегалии, не связанной с терапией).
• Исключение других заболеваний и состояний, вызывающих тромбоцитопению (вторичные тромбоцитопении).

Определение тромбоцитассоциированных антител может быть полезным, но не является обязательным критерием для диагностики ИТП. Отрицательный результат теста на антитела не исключает диагноз ИТП.

Диагностический алгоритм включает:

• Сбор анамнеза: Выявление факторов, предшествующих тромбоцитопении (инфекции, лекарства, вакцинация, сопутствующие заболевания, наследственность).
• Физикальное обследование: Оценка общего состояния, выявление геморрагических проявлений, исключение гепатоспленомегалии, лимфаденопатии и других признаков вторичных тромбоцитопений.
• Лабораторные исследования:
  • Общий анализ крови (ОАК): Подтверждение тромбоцитопении, исключение других цитопений. Оценка морфологии клеток крови, подсчет ретикулоцитов. Исключение "ложной" тромбоцитопении (ЭДТА-зависимая агрегация тромбоцитов) и тромбоцитопении потребления.
  • Коагулограмма: Оценка системы гемостаза для дифференциальной диагностики с другими нарушениями свертывания крови.
  • Исследование на инфекции: Исключение ВИЧ, гепатитов B и C, сифилиса, вирусных инфекций (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса).
  • Иммунологические исследования: Оценка уровня иммуноглобулинов, исключение аутоиммунных заболеваний (антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, антитела к ДНК, антитела к тиреопероксидазе).
  • Диагностика Helicobacter pylori: Для исключения ассоциированной с H. pylori тромбоцитопении.
  • Исследование костного мозга (миелограмма и трепанобиопсия): Исключение других гематологических заболеваний (лейкозы, миелодиспластический синдром, апластическая анемия, метастазы опухолей). Для ИТП характерно нормальное или повышенное количество мегакариоцитов.
  • Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса): Исключение синдрома Фишера-Эванса (аутоиммунной гемолитической анемии в сочетании с ИТП).
• Инструментальные исследования:
  • УЗИ или КТ органов брюшной полости: Исключение лимфопролиферативных заболеваний, оценка размеров селезенки и печени.
  • Рентгенография или КТ органов грудной клетки: Исключение лимфаденопатии средостения.

Лечение Заболевания

Целью лечения ИТП является повышение уровня тромбоцитов до безопасного уровня, достаточного для предотвращения кровотечений, и минимизация геморрагических проявлений. Полное излечение от ИТП современными методами терапии часто не достигается, однако возможна ремиссия или клиническая компенсация.

Лечение ИТП проводится поэтапно, в зависимости от стадии заболевания (впервые диагностированная, персистирующая, хроническая) и клинической ситуации. Последовательность назначения терапии называется линиями терапии.

Критерии эффективности терапии:

• Полный ответ: Количество тромбоцитов более 100 x 10⁹/л.
• Ответ: Количество тромбоцитов более 30 x 10⁹/л или увеличение исходного количества в 2 раза + отсутствие кровотечений.
• Отсутствие ответа: Количество тромбоцитов менее 30 x 10⁹/л или увеличение исходного количества менее чем в 2 раза или продолжающееся кровотечение.
• Потеря ответа/полного ответа: Снижение уровня тромбоцитов ниже пороговых значений или возобновление геморрагического синдрома.

Экстренная терапия:

При жизнеугрожающих кровотечениях (внутричерепные, желудочно-кишечные, обильные маточные и др.) требуется неотложная терапия для быстрого повышения уровня тромбоцитов:

• Пульс-терапия глюкокортикостероидами (ГКС): Метилпреднизолон в высоких дозах (1000 мг/сут внутривенно капельно в течение 3-5 дней).
• Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ): В дозе 2 г/кг массы тела, разделенной на 2-5 дней.
• Спленэктомия: В случаях неэффективности консервативной терапии.
• Трансфузии тромбоцитарной массы: Ограниченно, только при массивных некупируемых кровотечениях, из-за риска аллоиммунизации.

Терапия впервые диагностированной ИТП (до 3 месяцев):

• Первая линия терапии:
  • Глюкокортикостероиды (ГКС): Преднизолон (1 мг/кг внутрь) или дексаметазон. Курс ГКС обычно не превышает 2-3 недель из-за побочных эффектов. Пульс-терапия ГКС может быть использована в дебюте.
  • Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ): Применяется при высоком риске кровотечений или необходимости быстрого повышения тромбоцитов.
• Вторая линия терапии:
  • Спленэктомия: Рассматривается при отсутствии ответа на терапию первой линии. Редко применяется на этапе впервые диагностированной ИТП из-за короткой длительности заболевания.

Терапия персистирующей ИТП (3-12 месяцев):

• Первая линия терапии: Аналогична терапии впервые диагностированной ИТП (ГКС, ВВИГ).
• Вторая линия терапии:
  • Стимуляторы тромбопоэза: Ромиплостим, элтромбопаг. Препараты стимулируют продукцию тромбоцитов. Применяются при неэффективности ГКС и ВВИГ, противопоказаниях к спленэктомии или отказе от нее.
  • Спленэктомия: Рассматривается при отсутствии ответа на терапию первой линии или стимуляторы тромбопоэза.
• Третья линия терапии:
  • Ритуксимаб: Моноклональное антитело к CD20-антигену В-лимфоцитов. Применяется при неэффективности предшествующих линий терапии.

Терапия хронической ИТП (более 12 месяцев):

• Первая линия терапии: ГКС и ВВИГ (аналогично впервые диагностированной и персистирующей ИТП) - при отсутствии лечения ранее и появлении показаний.
• Вторая линия терапии:
  • Стимуляторы тромбопоэза: Элтромбопаг, ромиплостим, аватромбопаг. Являются препаратами выбора при хронической ИТП.
  • Спленэктомия: Рассматривается при неэффективности стимуляторов тромбопоэза.
• Третья линия терапии:
  • Ритуксимаб: Применяется при неэффективности стимуляторов тромбопоэза и спленэктомии.
  • Иммунодепрессанты и противоопухолевые препараты: Включая азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил, даназол и др. Применяются в рефрактерных случаях.

Рефрактерная ИТП:

Лечение рефрактерной ИТП требует индивидуального подхода и часто комбинированной терапии. Возможны комбинации стимуляторов тромбопоэза с ГКС или ритуксимабом.

Обезболивание:

При болевом синдроме применяются анальгетики, за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из-за риска кровотечений.

Медицинская Реабилитация

Специфические методы медицинской реабилитации для ИТП не разработаны. Реабилитационные мероприятия направлены на общее укрепление организма и минимизацию осложнений терапии.

Профилактика Заболевания

Первичная профилактика ИТП не разработана ввиду неясности этиологии. Вторичная профилактика направлена на предотвращение рецидивов и осложнений заболевания. Включает:

• Диспансерное наблюдение гематолога.
• Избегание провоцирующих факторов (инфекции, травмы, прием НПВП).
• Ограничение инсоляции и физиотерапевтических процедур.
• Обучение пациента методам самопомощи при геморрагическом синдроме.
• Рекомендации по изменению условий труда (исключение тяжелого физического труда, нервно-психического напряжения, воздействия токсических веществ).

Организация Медицинской Помощи

Большинство пациентов с ИТП могут получать лечение амбулаторно. Госпитализация показана в следующих случаях:

Плановая госпитализация:

• Проведение терапии ГКС в высоких дозах.
• Спленэктомия.
• Осложнения терапии.
• Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.
• Несоблюдение амбулаторного режима лечения.

Экстренная госпитализация:

• Геморрагический синдром III-IV степени.
• Глубокая тромбоцитопения (<20 x 10⁹/л) с выраженным геморрагическим синдромом в анамнезе.

Критериями выписки являются купирование геморрагического синдрома и завершение курса терапии при улучшении состояния пациента.

Критерии Оценки Качества Медицинской Помощи

(Список критериев качества медицинской помощи, представленный в исходном документе, можно адаптировать в виде чек-листа для оценки качества оказания помощи пациентам с ИТП. Примеры критериев включают проведение сбора анамнеза, физикального осмотра, общего анализа крови, коагулограммы, исследований для исключения вторичных причин тромбоцитопении, миелограммы, УЗИ/КТ органов брюшной полости и грудной клетки, назначение терапии первой линии и т.д.)

Беременность и ИТП:

ИТП может впервые проявиться, рецидивировать или ухудшиться во время беременности. Беременность не противопоказана при ИТП, но желательна в стадии ремиссии или клинико-гематологической компенсации. Ведение беременности у женщин с ИТП требует совместного наблюдения акушера-гинеколога и гематолога. Лечение беременных с ИТП аналогично лечению небеременных женщин, с учетом ограничений по применению некоторых препаратов (например, стимуляторы тромбопоэза и ритуксимаб применяются с осторожностью и по строгим показаниям). Основными препаратами для лечения ИТП у беременных являются ГКС и ВВИГ.