Хронический миелоидный лейкоз клинические рекомендации

Введение

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – это миелопролиферативное новообразование клональной природы, возникающее из-за злокачественной трансформации гемопоэтических стволовых клеток. Характерной чертой заболевания является избыточная пролиферация гранулоцитарного ростка, при этом клетки сохраняют способность к дифференцировке. ХМЛ сопровождается гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией в органах кроветворения и ассоциирован с наличием специфической хромосомной аномалии – филадельфийской хромосомы (Ph), образующейся в результате транслокации t(9;22)(q34;q11) и приводящей к формированию химерного гена BCR::ABL1.

Этиология и патогенез

Этиология ХМЛ до конца не выяснена. Хотя обсуждаются различные факторы, такие как ионизирующее излучение, воздействие химических веществ и вирусные инфекции, прямая причинно-следственная связь между ними и развитием ХМЛ не установлена.

Патогенез ХМЛ тесно связан с возникновением филадельфийской хромосомы и химерного гена BCR::ABL1. Продукт этого гена – белок BCR::ABL1 – представляет собой тирозинкиназу с аномально высокой активностью. Эта тирозинкиназа постоянно активирует сигнальные пути, отвечающие за клеточный рост, деление, дифференцировку, адгезию и апоптоз, что приводит к неконтролируемой пролиферации миелоидных клеток.

Существует несколько вариантов химерных транскриптов BCR::ABL1, но наиболее распространены e13a2 (b2a2) и e14a2 (b3a2), на которые приходится более 98% случаев ХМЛ. Эти транскрипты кодируют белок p210. Реже встречаются атипичные транскрипты, такие как e1a2 (p190) и e19a2 (p230).

Аномальная тирозинкиназная активность белка BCR::ABL1 не только стимулирует клеточное деление, но и обеспечивает клеткам преимущества в росте и выживании, блокируя апоптоз и приводя к вытеснению нормального кроветворения. Прогрессирование заболевания связано с накоплением генетических повреждений и развитием генетической нестабильности, что может привести к фазе акселерации или бластному кризу.

Эпидемиология

ХМЛ – относительно редкое заболевание. В России стандартизованная заболеваемость составляет около 0,7 случая на 100 000 взрослого населения в год. Медиана возраста на момент диагностики составляет около 50 лет, хотя значительная доля пациентов – люди моложе 40 лет. ХМЛ может возникнуть в любом возрасте, но у детей встречается крайне редко.

Согласно данным Российского регистра больных ХМЛ, большинство пациентов на момент диагностики находятся в хронической фазе заболевания.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ХМЛ кодируется следующим образом:

C92.1 – Хронический миелоидный лейкоз [CML], BCR::ABL1-положительный

• Филадельфийская хромосома (Ph) положительная
• t(9;22)(q34;q11)
• с бластным кризом

Классификация заболевания или состояния

Течение ХМЛ подразделяется на три фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания:

• Хроническая фаза (ХФ): Начальная стадия, диагностируется у большинства пациентов. Характеризуется отсутствием критериев фазы акселерации (ФА) и бластного криза (БК).

• Фаза акселерации (ФА): Промежуточная стадия, отмечается у небольшого процента пациентов на момент диагностики или развивается в процессе прогрессирования ХМЛ. Критерии ФА включают:

  • 15–29% бластных клеток в крови или костном мозге.
  • Сумма бластов и промиелоцитов ≥30% (бластов <30%).
  • Количество базофилов в крови ≥20%.
  • Персистирующая тромбоцитопения <100 × 10⁹/л, не связанная с терапией.
  • Дополнительные хромосомные аберрации высокого риска в Ph+ клетках.

• Бластный криз (БК): Наиболее агрессивная стадия ХМЛ. Может быть дебютом заболевания или результатом прогрессирования. БК характеризуется:

  • ≥30% бластных клеток в крови или костном мозге.
  • Экстрамедуллярные инфильтраты бластных клеток.

Для оценки прогноза в хронической фазе ХМЛ используются шкалы риска, такие как шкала Sokal и шкала ELTS (European LeukemiaNet Treatment Score). Эти шкалы учитывают клинические и гематологические параметры для определения групп риска: низкого, промежуточного и высокого.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина ХМЛ на ранних стадиях часто бывает неспецифичной или бессимптомной. Начало заболевания может протекать незаметно в течение нескольких лет. Часто диагноз устанавливается случайно при общем анализе крови, выявившем лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг и спленомегалию.

Симптомы, связанные с ХМЛ, могут включать:

• Синдром опухолевой интоксикации: Слабость, утомляемость, потеря веса, потливость, субфебрильная температура.
• Синдром опухолевой пролиферации: Боль и чувство тяжести в левом подреберье из-за спленомегалии, в правом подреберье из-за гепатомегалии.
• Анемический синдром: Слабость, одышка, бледность, тахикардия.
• Тромботические осложнения: При гипертромбоцитозе.
• Геморрагический синдром: При тромбоцитопении или гипертромбоцитозе.
• Неврологическая симптоматика: Редко, но может встречаться в фазе акселерации или бластном кризе.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз ХМЛ устанавливается на основании комплексного обследования, включающего:

• Сбор жалоб и анамнеза: Оценка симптомов, сопутствующих заболеваний, принимаемых препаратов, семейного анамнеза. Оценка общего состояния пациента по шкале ECOG/ВОЗ.

• Физикальное обследование: Осмотр кожи и слизистых, пальпация лимфоузлов, оценка размеров печени и селезенки.

• Лабораторные исследования:

  • Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами: Выявляет лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильную ассоциацию.
  • Биохимический анализ крови: Оценка функции печени, почек, уровня электролитов, мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) для определения общего состояния и контроля токсичности терапии.
  • Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма): Для определения стадии заболевания и клеточного состава костного мозга.
  • Цитогенетическое исследование костного мозга (кариотипирование): Для выявления филадельфийской хромосомы t(9;22)(q34;q11). Желательно исследование не менее 20 метафаз.
  • Молекулярно-генетическое исследование (ПЦР): Для определения типа химерного транскрипта BCR::ABL1 и количественной оценки уровня BCR::ABL1 мРНК, что важно для мониторинга ответа на терапию. В случае атипичных транскриптов – качественное определение p190 и p230.
  • FISH-исследование: Флуоресцентная in situ гибридизация для выявления химерного гена BCR::ABL1, используется при неинформативном кариотипировании, криптических транслокациях или для мониторинга атипичных транскриптов.
  • HLA-типирование: Для пациентов, рассматриваемых на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Проводится после консультации в трансплантационном центре.
  • Цитохимическое исследование костного мозга: Для определения линейной принадлежности бластных клеток при бластном кризе.
  • Иммунофенотипирование костного мозга: Для определения маркеров гемобластозов и линейной принадлежности бластных клеток при бластном кризе.
  • Трепанобиопсия костного мозга: Для оценки клеточности и степени фиброза при цитопении.
  • Спинномозговая пункция с цитологическим исследованием: Для пациентов с бластным кризом для исключения нейролейкемии.

• Инструментальные исследования:

  • УЗИ селезенки: Для определения размеров селезенки и оценки объема опухолевой массы.
  • ЭКГ: Для оценки интервала QT перед началом терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) и в процессе лечения.

• Консультации специалистов: При наличии сопутствующих заболеваний (кардиолог, эндокринолог, гинеколог и др.) для оптимального выбора терапии ИТК.

Лечение заболевания

Цель лечения ХМЛ – достижение максимального подавления Ph-положительного клона, предотвращение прогрессирования заболевания и обеспечение длительной выживаемости при сохранении качества жизни. Основным методом лечения является терапия ингибиторами тирозинкиназы BCR::ABL1 (ИТК).

Основные принципы лечения:

• ИТК терапия: Стандарт лечения для всех фаз ХМЛ. ИТК блокируют тирозинкиназную активность белка BCR::ABL1, подавляя пролиферацию опухолевых клеток.
• Непрерывность терапии: Прием ИТК должен быть постоянным и длительным для поддержания ремиссии. Перерывы в лечении могут снизить эффективность терапии.
• Мониторинг ответа: Регулярный контроль гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа для оценки эффективности терапии и своевременной коррекции лечения.
• Смена терапии: При неэффективности или непереносимости ИТК первой линии показана смена на ИТК второго поколения или алло-ТГСК.
• Алло-ТГСК: Рассматривается для пациентов с неэффективностью нескольких линий ИТК, при наличии мутации T315I, в фазе акселерации и бластном кризе.

Лекарственная терапия:

• Ингибиторы тирозинкиназы первого поколения (ИТК1):

  • Иматиниб: Препарат первой линии для ХФ, ФА и БК. Дозировка зависит от фазы заболевания. Обладает хорошей переносимостью и доказанной эффективностью.

• Ингибиторы тирозинкиназы второго поколения (ИТК2):

  • Нилотиниб: Более мощный и селективный ИТК, применяется в первой и последующих линиях терапии ХФ и ФА. Требует приема натощак. Необходимо мониторировать сердечно-сосудистую систему. Противопоказан при ишемической болезни сердца и окклюзионных заболеваниях периферических артерий в анамнезе.
  • Дазатиниб: Многоцелевой ИТК, эффективен в первой и последующих линиях терапии ХФ, ФА и БК. Риск плевральных выпотов. Противопоказан при плевро-пульмональных заболеваниях в анамнезе.
  • Бозутиниб: Селективный ИТК, применяется в первой и последующих линиях терапии ХФ, ФА и БК. Хорошая переносимость, основным побочным эффектом может быть диарея.

• Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения (ИТК3):

  • Понатиниб: Эффективен при резистентности к ИТК2 и наличии мутации T315I. Риск сердечно-сосудистых осложнений, дозировка требует индивидуализации.
  • Асциминиб: STAMP-ингибитор, эффективен при резистентности к ИТК2 и наличии мутации T315I. Меньший риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с понатинибом.

Выбор ИТК: Осуществляется с учетом фазы ХМЛ, группы риска, мутационного статуса BCR::ABL1, сопутствующих заболеваний и переносимости препаратов.

Мониторинг терапии ИТК:

• Гематологический мониторинг: Общий анализ крови каждые 2 недели до достижения полного гематологического ответа (ПГО), затем каждые 3 месяца.
• Цитогенетический мониторинг: Цитогенетическое исследование костного мозга на 3, 6 и 12 месяцах терапии, затем по показаниям.
• Молекулярный мониторинг: Количественное определение BCR::ABL1 мРНК каждые 3 месяца до достижения большого молекулярного ответа (БМО), затем не реже 1 раза в 6 месяцев. Для пациентов, рассматриваемых для отмены терапии, мониторинг может быть более частым.
• Биохимический анализ крови: Регулярно для контроля функции органов и токсичности терапии.
• ЭКГ: Периодически для контроля интервала QT.

Циторедуктивная терапия: Гидроксикарбамид или меркаптопурин могут использоваться для снижения лейкоцитоза до начала терапии ИТК или в паллиативных целях.

Интерферонотерапия: Интерферон-альфа может рассматриваться в особых случаях, таких как беременность или непереносимость ИТК.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК): Показания ограничены, в основном при неэффективности ИТК или в продвинутых фазах заболевания.

Сопроводительная терапия: Обезболивание, гемотрансфузии, коррекция осложнений терапии.

Медицинская реабилитация

Специальных методов реабилитации при ХМЛ не существует. Реабилитация направлена на восстановление после осложнений лечения и адаптацию к жизни с хроническим заболеванием. Включает медицинские, психологические и социальные аспекты. Санаторно-курортное лечение возможно при достижении оптимального ответа на терапию, с учетом ограничений по физиотерапевтическим процедурам.

Профилактика Хронического миелоидного лейкоза

Первичная профилактика ХМЛ не разработана в связи с неустановленной этиологией. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление заболевания и своевременное начало терапии. Важную роль играет диспансерное наблюдение для контроля эффективности лечения и побочных эффектов. Рекомендуется здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, ограничение контакта с вредными факторами.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ХМЛ оказывается в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилю "гематология" и клиническими рекомендациями. Диагностика и лечение ХМЛ проводятся в специализированных гематологических центрах или отделениях. Госпитализация может быть плановой или экстренной, в зависимости от клинической ситуации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества медицинской помощи при ХМЛ включают:

1. Выполнение цитогенетического или FISH-исследования костного мозга и/или ПЦР-диагностики для подтверждения диагноза.
2. Проведение терапии ИТК.
3. Регулярный цитогенетический и/или молекулярный мониторинг ответа на терапию не реже 1 раза в 3 месяца после начала лечения ИТК.