Хронический лимфоцитарный лейкоз клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) представляют собой В-клеточные опухоли, происходящие из малых В-лимфоцитов. С биологической точки зрения, ХЛЛ и ЛМЛ рассматриваются как различные клинические проявления одного и того же заболевания. Основным различием между ними является уровень лимфоцитоза в периферической крови. При ХЛЛ наблюдается значительное увеличение числа моноклональных В-лимфоцитов в крови, превышающее 5000 клеток в 1 мкл. В то время как для ЛМЛ характерно поражение лимфатических узлов и селезенки, при этом количество клональных В-клеток в крови не превышает 5 × 10^9/л. Таким образом, хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов фактически являются спектром одного заболевания, что определяет унифицированный подход к их диагностике и лечению.

Этиология и патогенез

Молекулярный патогенез хронического лимфоцитарного лейкоза представляет собой сложный и многоступенчатый процесс, приводящий к неконтролируемой репликации клона В-лимфоцитов. В большинстве случаев развитию ХЛЛ предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который может быть обнаружен с использованием высокоточных методов иммунофенотипирования у значительной части взрослого населения старше 40 лет. Риск развития МВКЛ возрастает с увеличением возраста.

Инициация МВКЛ обусловлена комплексом факторов, включающим генетические мутации, антигенную стимуляцию, сигналы микроокружения, эпигенетические модификации и цитогенетические нарушения. В результате этих процессов возникает клон лимфоцитов, характеризующийся фенотипом клеток ХЛЛ. Интересно, что, несмотря на высокую частоту МВКЛ, лишь в небольшой доле случаев (около 1 из 100) МВКЛ прогрессирует до клинически значимого ХЛЛ, что предполагает необходимость дополнительных генетических нарушений для полной трансформации.

Клетки ХЛЛ активно взаимодействуют с микроокружением, создавая специализированную нишу и даже индуцируя образование особых "nurse-like cells", которые способствуют клональной экспансии и обеспечивают защиту опухолевых клеток от генотоксических стрессов. Со временем, а также под воздействием химиотерапии, происходит клональная эволюция, приводящая к накоплению генетических аберраций, делающих клетки ХЛЛ более автономными, быстро делящимися и устойчивыми к терапии.

Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют В-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная активация этих рецепторов и характер передачи сигнала играют ключевую роль в обеспечении жизнеспособности клеток ХЛЛ и определяют течение заболевания. Предполагается, что сигнальный путь В-клеточного рецептора может функционировать автономно, возможно, посредством взаимодействия клеток ХЛЛ друг с другом, а не исключительно через антиген-зависимый механизм.

Эпидемиология

Хронический лимфоцитарный лейкоз является наиболее распространенным видом лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость составляет около 5 случаев на 100 000 населения в год. Заболеваемость ХЛЛ существенно возрастает с возрастом, достигая более 20 случаев на 100 000 человек в год среди лиц старше 70 лет. Медиана возраста на момент установления диагноза в Европе составляет приблизительно 69 лет. В Российской Федерации ХЛЛ диагностируется несколько реже, с заболеваемостью около 2,95 случая на 100 000 населения в 2017 году, при этом медиана возраста на момент диагностики составляет 68 лет.

МКБ-10

C91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз

Классификация заболевания или состояния

Хронический лимфоцитарный лейкоз классифицируется с использованием систем стадирования, а также по группам риска. Стадирование позволяет оценить распространенность заболевания, в то время как определение групп риска помогает прогнозировать течение болезни и выбирать оптимальную тактику лечения.

Стадирование ХЛЛ: Наиболее часто используется система стадирования Binet, основанная на данных физикального обследования и общего анализа крови. Компьютерная томография и другие методы визуализации, как правило, не требуются для установления стадии ХЛЛ. Стадия определяется на момент диагностики и служит ориентиром для определения показаний к терапии.

Стадирование ЛМЛ: Для стадирования лимфомы из малых лимфоцитов применяется классификация Ann Arbor, которая учитывает количество пораженных лимфатических зон и наличие экстранодального распространения заболевания.

Определение групп риска: Международный прогностический индекс (МПИ) для ХЛЛ разработан на основании анализа данных выживаемости большого числа пациентов. МПИ учитывает пять прогностических факторов: наличие делеции 17p и/или мутаций TP53, мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV), уровень β2-микроглобулина, стадию заболевания и возраст пациента. На основании суммы баллов, присвоенных каждому фактору риска, пациенты с ХЛЛ разделяются на четыре группы: низкого, промежуточного, высокого и очень высокого риска прогрессирования. Важно отметить, что шкала МПИ наиболее применима для пациентов, ранее не получавших лечения, или для пациентов, получавших иммунохимиотерапию до появления современных таргетных препаратов.

Клиническая картина заболевания или состояния

Хронический лимфоцитарный лейкоз может протекать как бессимптомно, так и с различными клиническими проявлениями. На ранних стадиях заболевания пациенты часто не предъявляют жалоб, и диагноз устанавливается случайно при общем анализе крови. По мере прогрессирования ХЛЛ могут появляться лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов), увеличение миндалин, спленомегалия (увеличение селезенки) и гепатомегалия (увеличение печени).

Неспецифические симптомы могут быть обусловлены анемией (слабость, утомляемость), тромбоцитопенией (геморрагический синдром) и иммуносупрессией (инфекционные осложнения). Интоксикационный синдром, известный как В-симптомы, включает лихорадку (температура тела выше 38 °С более 2 недель без признаков воспаления), ночную потливость и похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика хронического лимфоцитарного лейкоза требует комплексного подхода, включающего лабораторные и инструментальные методы исследования.

Критерии диагностики ХЛЛ: Основным критерием является обнаружение в периферической крови лимфоцитоза, превышающего 5000 моноклональных В-лимфоцитов в 1 мкл, сохраняющегося на протяжении не менее 3 месяцев. Клональность В-лимфоцитов подтверждается с помощью иммунофенотипирования методом проточной цитометрии. Фенотип клеток ХЛЛ характеризуется экспрессией CD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim и рестрикцией легких цепей иммуноглобулинов (каппа или лямбда). В костном мозге обычно обнаруживается инфильтрация лимфоцитами, превышающая 30%. Важно отметить, что диагноз ХЛЛ не устанавливается при наличии цитопении или симптомов, связанных с заболеванием, при количестве моноклональных В-лимфоцитов менее 5000/мкл.

Диагностика ЛМЛ: Диагноз лимфомы из малых лимфоцитов устанавливается при наличии лимфаденопатии, спленомегалии и/или цитопении, вызванной поражением костного мозга, при условии, что количество моноклональных В-лимфоцитов в крови не превышает 5000 в 1 мкл. Иммуногистохимический фенотип опухолевых В-лимфоцитов соответствует ХЛЛ. Для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии лимфатического узла, костного мозга или пораженного органа.

Лабораторные исследования: Для оценки общего состояния пациента и верификации диагноза проводятся развернутый общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и общий анализ мочи. При наличии анемии проводятся дополнительные исследования, такие как уровень железа сыворотки крови, ферритина, фолиевой кислоты, витамина B12 и эритропоэтина. Для оценки прогностических факторов и выбора терапии необходимо молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод на делецию 17p), молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене TP53 и определение мутационного статуса генов IGHV. Перед началом терапии CD20-ингибиторами проводится вирусологическое исследование для выявления маркеров вируса гепатита B.

Инструментальные исследования: Для оценки распространенности заболевания и эффективности лечения используются компьютерная томография (КТ) органов грудной полости, брюшной полости и малого таза, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) лимфатических узлов и внутренних органов. Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ), рекомендуется при подозрении на трансформацию ХЛЛ в синдром Рихтера или ходжкинскую трансформацию. Электрокардиограмма (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ) проводятся для оценки сердечно-сосудистой системы.

Лечение заболевания

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза и лимфомы из малых лимфоцитов должно начинаться только при наличии показаний, определенных Международной рабочей группой по ХЛЛ (IWCLL) в 2018 году. Приблизительно 30% пациентов с ХЛЛ имеют медленно прогрессирующее течение заболевания и не требуют немедленного лечения. В таких случаях применяется тактика выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии.

Выбор терапии первой линии зависит от ряда факторов, включая наличие неблагоприятных прогностических факторов (делеция 17p или мутации TP53, комплексный кариотип, немутированный вариант IGHV), сопутствующие заболевания и возраст пациента.

Первая линия терапии:

• Пациенты с делецией 17p, мутациями TP53 или комплексным кариотипом: Таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназы Брутона (BTK) (акалабрутиниб, занубрутиниб, ибрутиниб) в монотерапии или в комбинации с обинутузумабом, а также венетоклакс в комбинации с ингибитором BTK.
• Пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа с немутированным вариантом IGHV: Таргетная терапия (акалабрутиниб, занубрутиниб, ибрутиниб, венетоклакс + обинутузумаб). В случае недоступности таргетных препаратов возможно проведение иммунохимиотерапии (FCR, RB, FCR-Lite, хлорамбуцил ± ритуксимаб/обинутузумаб).
• Молодые пациенты (<65 лет) с мутированным вариантом IGHV: Иммунохимиотерапия режимами FCR или BR.
• Пожилые пациенты (>65 лет) с мутированным вариантом IGHV: Режимы хлорамбуцил + обинутузумаб, BR, низкоинтенсивные FCR-подобные режимы.
• Очень пожилые и ослабленные пациенты: Паллиативная терапия, наилучшая сопроводительная терапия, монотерапия хлорамбуцилом или ритуксимабом.

Терапия рецидива ХЛЛ: Выбор терапии при рецидиве ХЛЛ зависит от наличия прогностически неблагоприятных факторов, предшествующей терапии, времени до рецидива и сопутствующих заболеваний. В терапии рецидива также приоритет отдается таргетным препаратам, таким как ингибиторы BTK (акалабрутиниб, занубрутиниб, ибрутиниб) и венетоклакс, особенно у пациентов с рецидивом после иммунохимиотерапии или при наличии делеции 17p/мутаций TP53. Для пациентов, у которых рецидив развился во время приема ингибиторов BTK, наиболее предпочтительным является использование венетоклакса в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом.

Сопутствующая и сопроводительная терапия: Важную роль в лечении ХЛЛ играет сопроводительная терапия, направленная на профилактику и лечение инфекционных осложнений, коррекцию цитопении и поддержку общего состояния пациента. Вакцинация против гриппа, пневмококковой инфекции и опоясывающего герпеса рекомендуется всем пациентам с ХЛЛ при отсутствии противопоказаний. Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином показана пациентам с тяжелой гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими бактериальными инфекциями. При развитии анемии и тромбоцитопении проводится гемотрансфузионная терапия.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом носит комплексный характер и направлена на улучшение качества жизни и социальной адаптации пациентов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально и могут включать медицинскую помощь, психологическую поддержку и социальную помощь. Специальных методов реабилитации при ХЛЛ/ЛМЛ не существует, реабилитация проводится в рамках соответствующих нозологий при возникновении осложнений заболевания и лечения. Поддерживающая терапия проводится по месту жительства под наблюдением врача-гематолога или онколога.

Профилактика Хронического лимфоцитарного лейкоза

В настоящее время методы специфической профилактики хронического лимфоцитарного лейкоза не разработаны, поскольку этиологические факторы заболевания остаются не полностью изученными.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ организуется в соответствии с действующими нормативными документами и клиническими рекомендациями. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом в центре амбулаторной гематологической/онкологической помощи или в первичном гематологическом кабинете. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в стационарных условиях и условиях дневного стационара медицинских организаций, имеющих соответствующую лицензию и материально-техническую базу. Показания к госпитализации определяются врачом-гематологом или консилиумом врачей. Диспансерное наблюдение за пациентами с ХЛЛ/ЛМЛ осуществляется врачом-гематологом на протяжении всей жизни пациента.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом включают выполнение необходимых диагностических исследований (общий анализ крови, иммунофенотипирование, биопсия лимфоузла/костного мозга, КТ/УЗИ) и проведение противоопухолевой терапии при наличии показаний. Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с критериями IWCLL 2018. Регулярное диспансерное наблюдение и скрининговые обследования на предмет развития вторых опухолей также являются важными критериями качества медицинской помощи.