Глутаровая ацидурия тип 1 клинические рекомендации

Введение

Глутаровая ацидурия тип 1 (ГА1), также известная как недостаточность глутарил-КоА дегидрогеназы или глутаровая ацидемия тип 1, представляет собой редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание обмена веществ. В основе патологии лежит дефицит фермента глутарил-КоА дегидрогеназы (GCDH), вызванный мутациями в гене GCDH. Этот фермент играет ключевую роль в катаболизме аминокислот лизина, гидроксилизина и триптофана. Дефицит GCDH приводит к накоплению нейротоксичных метаболитов, таких как глутаровая кислота и 3-гидроксиглутаровая кислота, в биологических жидкостях и тканях организма, в особенности в головном мозге, вызывая его повреждение. Диагностика ГА1 основывается на биохимических и генетических исследованиях, часто в рамках неонатального скрининга или при наличии характерной клинической симптоматики.

Этиология и патогенез

Глутаровая ацидурия тип 1 обусловлена генетическими мутациями в гене GCDH, локализованном на коротком плече 19-й хромосомы (19p13.2). Ген GCDH кодирует фермент глутарил-КоА дегидрогеназу, который является митохондриальным флавопротеином, участвующим в метаболизме лизина, гидроксилизина и триптофана. На сегодняшний день идентифицировано более 260 различных мутаций гена GCDH, распространенность которых варьируется в разных популяциях.

В норме фермент GCDH катализирует превращение глутарил-КоА в кротонил-КоА. При дефиците GCDH этот метаболический путь блокируется, что приводит к избыточному накоплению глутаровой кислоты и 3-гидроксиглутаровой кислоты. Эти метаболиты оказывают нейротоксическое воздействие, особенно на базальные ганглии головного мозга, в частности на стриатум.

Механизмы нейротоксичности глутаровой кислоты до конца не изучены, но предполагается, что она может имитировать глутамат, возбуждающий нейротрансмиттер, и взаимодействовать с N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами. Это приводит к избыточному притоку ионов кальция в нейроны, вызывая эксайтотоксичность и гибель клеток. Кроме того, глутаровая кислота и ее метаболиты могут ингибировать глутаматдекарбоксилазу, фермент, участвующий в синтезе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного нейромедиатора, что нарушает баланс нейротрансмиссии в мозге.

Острые энцефалитоподобные кризы, характерные для ГА1, предположительно связаны с усилением катаболизма, вызванного интеркуррентными заболеваниями, стрессом или голоданием. В этих условиях накопление токсичных метаболитов резко возрастает, приводя к отеку мозга и тяжелым неврологическим проявлениям. Также обсуждается роль 3-OH-глутаровой кислоты в нарушении формирования сосудистой стенки головного мозга в эмбриональном периоде, что может способствовать субдуральным кровоизлияниям, наблюдаемым при ГА1.

Эпидемиология

Глутаровая ацидурия тип 1 относится к редким наследственным заболеваниям. В странах Западной Европы частота ГА1 варьируется от 1:30 000 до 1:100 000 живорожденных. Отмечается повышенная частота встречаемости в определенных популяциях и этнических группах, в частности, среди общин амишей, где частота может достигать 1:300. В мировой литературе описано более 600 случаев ГА1, что подчеркивает важность своевременной диагностики и лечения этого заболевания.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) глутаровая ацидурия тип 1 кодируется как E72.3 - Нарушения обмена лизина и гидроксилизина.

Классификация заболевания

В клинической практике глутаровую ацидурию тип 1 классифицируют на два основных подтипа, основываясь на характере течения заболевания:

• Острый энцефалитоподобный подтип: Характеризуется острым началом с энцефалопатическим кризом, часто провоцируемым интеркуррентными заболеваниями или стрессовыми факторами.
• Подострый подтип: Протекает более мягко, с постепенным развитием неврологических симптомов, таких как задержка психомоторного развития и дистония, без выраженных острых кризов в начале заболевания.

Важно отметить, что клиническая картина может варьироваться, и не всегда четко укладывается в рамки этих подтипов, подчеркивая необходимость индивидуализированного подхода к диагностике и лечению.

Клиническая картина

Клинические проявления глутаровой ацидурии тип 1 варьируются, но обычно дебютируют в раннем детском возрасте, чаще всего в период от 3 до 36 месяцев, с пиком манифестации между 6 и 18 месяцами.

Энцефалитоподобный вариант является наиболее распространенным (около 75% случаев). Первым признаком может быть макроцефалия, часто присутствующая с рождения или развивающаяся в первые месяцы жизни. Острый энцефалопатический криз часто провоцируется инфекциями, травмами, хирургическими вмешательствами или голоданием. Криз характеризуется внезапным началом с лихорадкой, рвотой, судорогами, нарушением сознания, вплоть до комы, и быстро прогрессирующим отеком мозга. После криза у пациентов часто развиваются экстрапирамидные нарушения, такие как дистония, хореоатетоз, гиперкинезы, а также спастичность. Течение заболевания может быть волнообразным, с периодами обострений и частичного восстановления, но каждый криз может оставлять резидуальные неврологические нарушения.

Подострый вариант (около 25% случаев) характеризуется более постепенным началом. На первом году жизни отмечается задержка психомоторного развития, а затем постепенная утрата приобретенных навыков, появление дистонии и других гиперкинезов. Часто такие дети наблюдаются с диагнозом детского церебрального паралича (ДЦП) спастико-гиперкинетической формы. Даже при подостром течении возможны метаболические декомпенсации и ухудшение неврологической симптоматики.

Другие симптомы ГА1 могут включать профузное потоотделение, необъяснимые эпизоды лихорадки, эпилептические приступы, атаксию, редко миоклонии или тремор, офтальмопарез, косоглазие. У части пациентов наблюдаются нарушения зрения, такие как кровоизлияния в сетчатку, катаракта, пигментная дегенерация сетчатки. Интеллект может быть сохранен или отмечаются легкие когнитивные нарушения.

Важно отметить, что у младенцев с ГА1 субдуральные кровоизлияния могут возникать даже после незначительных травм головы. При наличии макроцефалии, дистонии, субдуральных гематом и/или битемпоральных арахноидальных кист, необходимо исключить ГА1. Также диагноз ГА1 следует исключать у детей с подозрением на синдром "тряски младенца".

Диагностика заболевания

Диагностика глутаровой ацидурии тип 1 требует комплексного подхода, включающего клинические, биохимические и генетические исследования.

Клинические подозрения возникают на основании анамнеза, физикального осмотра и характерной клинической картины, особенно при наличии макроцефалии, дистонии, энцефалопатических кризов, субдуральных кровоизлияний и отягощенного семейного анамнеза.

Лабораторная диагностика является ключевой в подтверждении диагноза. Основными биохимическими маркерами являются:

• Повышение уровня глутарилкарнитина (С5DC) в крови, определяемое методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС). ТМС часто используется для неонатального скрининга на ГА1.
• Повышение уровня глутаровой кислоты и 3-гидроксиглутаровой кислоты в моче, определяемое методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). 3-гидроксиглутаровая кислота может быть более специфичным маркером, особенно в случаях, когда уровень глутаровой кислоты не сильно повышен.

Молекулярно-генетическое тестирование гена GCDH позволяет идентифицировать патогенные мутации и подтвердить диагноз на генетическом уровне. ДНК-диагностика важна для верификации диагноза, медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики.

Инструментальные методы диагностики играют важную роль:

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга является высокочувствительным методом для выявления характерных нейрорадиологических изменений при ГА1, таких как:
  • Лобно-теменная атрофия/гипоплазия
  • Вентрикуломегалия
  • Субдуральные гигромы/гематомы
  • Задержка миелинизации/демиелинизация белого вещества
  • Некроз базальных ганглиев
  • Симметричное расширение сильвиевых щелей ("эффект надкушенного яблока" или "крылья летучей мыши")
• Электроэнцефалография (ЭЭГ) проводится при наличии судорог или для исключения эпилептической активности.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек может быть полезно для оценки состояния печени и почек.
• Денситометрия может быть показана для оценки минеральной плотности костной ткани, особенно у детей старшего возраста.
• Офтальмоскопия для выявления офтальмологических проявлений.

Дифференциальная диагностика проводится с рядом заболеваний, включая последствия перинатального поражения нервной системы, ДЦП, врожденные пороки развития головного мозга, последствия внутриутробных инфекций, синдром "тряски младенца", болезнь Канавана, синдром Ли, метилмалоновую и пропионовую ацидемии, а также другие типы глутаровых ацидемий и нарушения транспорта рибофлавина.

Лечение заболевания

Лечение глутаровой ацидурии тип 1 направлено на снижение уровня токсичных метаболитов, предотвращение метаболических кризов и коррекцию неврологических нарушений. Лечение должно быть начато как можно раньше, при первом подозрении на диагноз, до получения результатов генетического подтверждения.

Диетотерапия является краеугольным камнем лечения ГА1 и должна соблюдаться пожизненно. Целью диеты является ограничение поступления лизина и триптофана, предшественников глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислот. Диета включает:

• Ограничение потребления натурального белка, особенно животного происхождения (мясо, рыба, молочные продукты).
• Использование специализированных аминокислотных смесей, не содержащих лизин и триптофан или с их минимальным содержанием, для обеспечения потребностей в белке.
• Расчет диеты должен проводиться индивидуально врачом-диетологом или генетиком с учетом возраста, веса и клинического состояния пациента.
• Мониторинг диеты включает регулярный контроль уровня аминокислот и их метаболитов в крови и моче, а также оценку нутритивного статуса.

Медикаментозная терапия включает:

• Левокарнитин: Назначается пожизненно для коррекции вторичного дефицита карнитина и стимуляции выведения глутаровой кислоты в виде глутарилкарнитина. Начальная доза составляет 100 мг/кг/сутки, может быть снижена у старших детей при нормальном уровне свободного карнитина.

Лечение метаболических кризов: Кризы требуют немедленной интенсивной терапии, направленной на:

• Прекращение катаболизма: Внутривенное введение растворов декстрозы с инсулином для обеспечения высокой калорийности и анаболического эффекта.
• Ограничение поступления натурального белка: Временное исключение натурального белка, использование специализированных аминокислотных смесей.
• Высокодозная терапия левокарнитином.
• Коррекция электролитных нарушений и кислотно-щелочного баланса.
• Симптоматическое лечение: Противорвотные, жаропонижающие (ибупрофен или парацетамол, избегать других НПВС из-за риска синдрома Рейе).

Симптоматическое лечение неврологических нарушений:

• Миорелаксанты центрального действия (баклофен, бензодиазепины) для коррекции спастичности и дистонии.
• Тригексифенидил или препараты леводопы могут быть использованы при выраженном дистоническом синдроме.
• Ботулинотерапия при фокальных дистониях и спастичности.
• Противоэпилептические препараты (индивидуальный подбор, избегать вальпроатов).

Хирургическое лечение:

• Нейрохирургическое лечение субдуральных гидром, арахноидальных кист, гидроцефалии по показаниям.
• Ортопедическое лечение костных деформаций (контрактуры, вывихи) по показаниям.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в улучшении качества жизни пациентов с ГА1, особенно при наличии неврологических нарушений. Реабилитационные мероприятия аналогичны таковым при ДЦП и включают:

• Физическая реабилитация: Кинезиотерапия, лечебная физкультура, массаж, аппаратная физиотерапия, ортезирование, постуральный менеджмент, направленные на уменьшение спастичности, улучшение двигательных функций, профилактику контрактур и деформаций.
• Логопедическая помощь: Коррекция речевых нарушений и дисфагии.
• Психолого-педагогическая коррекция: Нейропсихологическая реабилитация, развивающие занятия.
• Мультидисциплинарный подход: Участие специалистов по физической реабилитации, логопедов, психологов, дефектологов, ортопедов и других специалистов.

Профилактика Глутаровой ацидурии типа 1

Профилактика глутаровой ацидурии тип 1 включает:

• Медико-генетическое консультирование семей с целью оценки риска рождения ребенка с ГА1 и обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.
• Пренатальная диагностика: Молекулярно-генетическое исследование биоптата хориона или амниоцентез при беременности высокого риска.
• Неонатальный скрининг: Включение ГА1 в программы неонатального скрининга для раннего выявления заболевания и своевременного начала лечения.
• Профилактика метаболических кризов: Строгое соблюдение диеты, своевременное лечение интеркуррентных заболеваний, избегание голодания, адекватная инфузионная терапия при стрессовых ситуациях (инфекции, хирургические вмешательства, вакцинация).
• Вакцинация: Проведение вакцинации по национальному календарю прививок с соблюдением мер предосторожности и под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими заболеваниями. В поствакцинальном периоде необходим тщательный мониторинг состояния и своевременное назначение жаропонижающих при лихорадке.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с глутаровой ацидурией тип 1 требует комплексного и скоординированного подхода.

Госпитализация показана в случаях:

• Диагностики и лечения, требующих круглосуточного наблюдения и мониторинга.
• Метаболических кризов, требующих интенсивной терапии.
• Проведения экспертных обследований и консилиумов.

Амбулаторное наблюдение включает:

• Регулярное наблюдение врачом-педиатром, врачом-неврологом, врачом-генетиком.
• Консультации узких специалистов (офтальмолог, ортопед, логопед, психолог и др. по показаниям).
• Углубленную диспансеризацию в условиях дневного стационара не реже 1 раза в год.
• Реабилитационные мероприятия каждые 3 месяца.

Особенности организации медицинской помощи:

• Мультидисциплинарный подход с участием различных специалистов.
• Обучение родителей принципам диетотерапии, неотложной помощи при метаболических кризах.
• Наличие памятки для родителей с алгоритмом действий при метаболической декомпенсации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества первичной медико-санитарной помощи:

1. Выполнено комплексное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии (при установлении диагноза).
2. Выполнено комплексное определение содержания органических кислот в моче (при установлении диагноза).
3. Выполнено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене GCDH (при установлении диагноза).
4. Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный (при установлении диагноза).
5. Выполнено назначение левокарнитина (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний).
6. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лизина и триптофана.

Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи:

1. Проведено лечение левокарнитином (в зависимости от медицинских показаний и при отсутствии медицинских противопоказаний).
2. Выполнено назначение специализированного продукта лечебного питания, лишенного лизина и триптофана.