Гломерулярные болезни: иммуноглобулин А-нефропатия клинические рекомендации

Введение

Иммуноглобулин А-нефропатия (IgAN), также известная как болезнь Берже, представляет собой хроническое гломерулярное заболевание почек, характеризующееся отложением иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулин А (IgA), в мезангии клубочков. Это наиболее распространенная форма гломерулонефрита в мире, приводящая к прогрессирующей почечной недостаточности у значительной части пациентов. Ранняя диагностика и адекватное лечение играют ключевую роль в замедлении прогрессирования заболевания и улучшении долгосрочного прогноза.

Этиология и патогенез

В основе IgAN лежит сложный патогенетический механизм, включающий взаимодействие генетических и экологических факторов. Ключевым звеном является выработка аномального, галактозодефицитного IgA1 (Gd-IgA1) в слизистых оболочках в ответ на различные стимулы, включая инфекции. Этот аберрантный IgA1 воспринимается иммунной системой как аутоантиген, что приводит к образованию аутоантител (IgG, IgA или IgM) и формированию иммунных комплексов (ИК).

Циркулирующие ИК, содержащие Gd-IgA1, оседают в мезангии почечных клубочков, запуская каскад воспалительных реакций. Взаимодействие ИК с рецепторами мезангиальных клеток (например, CD71) активирует пролиферацию мезангиоцитов, систему комплемента и другие иммунные клетки. Это приводит к повреждению клубочков, развитию гломерулонефрита и, в конечном итоге, к фиброзу и склерозу почечной ткани.

Хотя IgAN считается спорадическим заболеванием, существуют данные о генетической предрасположенности, особенно в отношении генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) и других не-MHC аллелей.

Эпидемиология

Иммуноглобулин А-нефропатия является наиболее распространенной гломерулопатией в мире. Точные данные о распространенности и заболеваемости IgAN в России ограничены из-за недостаточной развитости системы регистрации и клинико-морфологической диагностики. Однако, по оценкам, IgAN составляет значительную долю (до 41,5%) среди первичных гломерулопатий в России, что может превышать показатели многих стран Европы, Азии и Америки.

Заболеваемость IgAN варьируется в разных популяциях и географических регионах, составляя от 0,34 до 1,93 на 100 000 населения в Европе. У детей и пожилых заболеваемость несколько ниже. В Японии, по некоторым данным, заболеваемость среди детей может достигать 4,5 случая на 100 000 в год. Различия в распространенности могут частично объясняться региональными особенностями скрининга и показаниями к биопсии почек.

Несмотря на относительно невысокую распространенность в общей популяции, IgAN является одной из ведущих причин терминальной почечной недостаточности (ТПН) и потребности в заместительной почечной терапии (ЗПТ) в России, что подчеркивает ее клиническую значимость.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для кодирования иммуноглобулин А-нефропатии используются следующие коды в рубриках N00-N06, отражающие клинические синдромы, с добавлением четвертых знаков (.1, .3, .4, .7, .8) для детализации морфологических изменений, если они известны из биопсии почки:

• N06 Изолированная протеинурия

  • N06.3 Диффузный мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит
  • N06.4 Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит
  • N06.7 Экстракапиллярный гломерулонефрит
  • N06.8 Другие пролиферативные изменения
  • N06.1 Очаговые и сегментарные гломерулярные нарушения

• N02 Рецидивирующая и устойчивая гематурия

  • N02.3 Диффузный мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит
  • N02.4 Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит
  • N02.7 Экстракапиллярный гломерулонефрит
  • N02.8 Другие пролиферативные изменения
  • N02.1 Очаговые и сегментарные гломерулярные нарушения

• N00 Острый нефритический синдром

  • N00.3 Диффузный мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит
  • N00.4 Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит
  • N00.7 Экстракапиллярный гломерулонефрит
  • N00.8 Другие пролиферативные изменения
  • N00.1 Очаговые и сегментарные гломерулярные нарушения

• N01 Быстропрогрессирующий нефритический синдром

  • N01.3 Диффузный мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит
  • N01.4 Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит
  • N01.7 Экстракапиллярный гломерулонефрит
  • N01.8 Другие пролиферативные изменения
  • N01.1 Очаговые и сегментарные гломерулярные нарушения

• N03 Хронический нефритический синдром

  • N03.3 Диффузный мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит
  • N03.4 Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит
  • N03.7 Экстракапиллярный гломерулонефрит
  • N03.8 Другие пролиферативные изменения
  • N03.1 Очаговые и сегментарные гломерулярные нарушения

• N04 Нефротический синдром

  • N04.3 Диффузный мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит
  • N04.4 Диффузный эндокапиллярный пролиферативный гломерулонефрит
  • N04.7 Экстракапиллярный гломерулонефрит
  • N04.8 Другие пролиферативные изменения
  • N04.1 Очаговые и сегментарные гломерулярные нарушения

IgAN при пурпуре Геноха-Шенлейна кодируется как N08.2 (Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях).

Для стадирования хронической болезни почек (ХБП), которая сопровождает IgAN, используются коды N18.1-N18.5 и N18.9 (неуточненная стадия ХБП) в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Классификация заболевания или состояния

В настоящее время наиболее распространенной является Оксфордская классификация MEST-C, основанная на гистологических особенностях биоптата почки и позволяющая оценить прогноз заболевания:

• M (Mesangial proliferation): Мезангиальная пролиферация:

  • M0: менее 50% клубочков
  • M1: 50% и более клубочков

• E (Endocapillary proliferation): Эндокапиллярная пролиферация:

  • E0: отсутствует
  • E1: присутствует

• S (Segmental glomerulosclerosis): Сегментарный гломерулосклероз или адгезия петель капилляров к капсуле клубочка:

  • S0: отсутствует
  • S1: присутствует

• T (Tubular atrophy/interstitial fibrosis): Тубулярная атрофия/интерстициальный фиброз:

  • T0: менее 25% кортикальной зоны
  • T1: 26-50% кортикальной зоны
  • T2: более 50% кортикальной зоны

• C (Cellular/fibrocellular crescents): Клеточные и фиброзно-клеточные полумесяцы:

  • C0: отсутствуют
  • C1: менее 25% клубочков
  • C2: 25% и более клубочков

Эта классификация помогает стратифицировать пациентов по риску прогрессирования и определяет тактику лечения.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления IgAN варьируют от бессимптомной микрогематурии и протеинурии до выраженного нефритического или нефротического синдрома и быстропрогрессирующего гломерулонефрита. Типичные симптомы и признаки включают:

• Гематурия: Микрогематурия является наиболее частым проявлением, часто обнаруживаемым случайно при общем анализе мочи. Макрогематурия, видимая глазом, может возникать эпизодически, особенно во время или после респираторных инфекций (синфарингитная гематурия).
• Протеинурия: Степень протеинурии варьирует от минимальной до нефротической. Протеинурия является важным прогностическим фактором.
• Артериальная гипертензия: Часто встречается и может способствовать прогрессированию почечной недостаточности.
• Отеки: Могут быть неярко выраженными или значительными, особенно при нефротическом синдроме.
• Снижение функции почек: Скорость прогрессирования ХБП индивидуальна, но у части пациентов развивается ТПН.

У детей макрогематурия встречается чаще, чем у взрослых, и часто связана с респираторными инфекциями. Течение IgAN у детей может иметь некоторые отличия, включая начальное повышение СКФ, за которым следует постепенное снижение.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика IgAN основывается на комплексном подходе, включающем:

1. Анамнез и физикальное обследование: Сбор анамнеза, включая семейный анамнез почечных заболеваний, наличие инфекций, системных заболеваний. Физикальное обследование для выявления отеков, артериальной гипертензии и других признаков почечной дисфункции.
2. Лабораторные исследования:
   • Общий анализ мочи: Выявление гематурии и протеинурии. Микроскопия осадка мочи для обнаружения дисморфных эритроцитов и эритроцитарных цилиндров, что указывает на гломерулярное происхождение гематурии.
   • Суточная протеинурия или соотношение альбумин/креатинин в моче: Количественная оценка протеинурии для определения тяжести и прогноза заболевания.
   • Функция почек: Оценка СКФ (расчетная СКФ по формуле CKD-EPI у взрослых и Шварца у детей) и уровня креатинина в сыворотке крови.
   • Иммунологические исследования: Уровни C3 и C4 фракций комплемента и IgA в сыворотке крови (могут быть повышены). Исключение вторичных причин IgAN (см. ниже).
3. Инструментальные исследования:
   • УЗИ почек: Оценка размеров и структуры почек, исключение обструкции мочевыводящих путей.
   • Биопсия почки: Золотой стандарт диагностики IgAN. Необходима для подтверждения диагноза, оценки гистологических изменений по Оксфордской классификации MEST-C, исключения вторичных причин и определения прогноза. Иммуногистохимическое исследование биоптата для выявления депозитов IgA, IgG, IgM, C3, C1q и легких цепей иммуноглобулинов.
4. Исключение вторичных причин IgAN: Важно исключить заболевания, которые могут вызывать вторичную IgAN, такие как:
   • Болезни печени (цирроз, гепатит С)
   • Целиакия, болезнь Крона, язвенный колит
   • ВИЧ, цитомегаловирус, гепатиты B и C
   • Хронические инфекции слизистых
   • Болезнь Лайма, хламидийная пневмония, малярия, шистосомоз
   • Аутоиммунные заболевания (анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, псориаз)
   • Заболевания дыхательных путей (хронический обструктивный альвеолит, идиопатический фиброз легких, муковисцидоз)
   • Опухоли (IgA миелома, лимфомы, рак легкого, почечно-клеточный рак)

Биопсия почки показана при персистирующей гематурии и/или протеинурии, особенно при наличии клинических признаков прогрессирования заболевания или для исключения других гломерулопатий.

Лечение заболевания

Лечение IgAN направлено на замедление прогрессирования ХБП, снижение протеинурии и артериального давления, а также на иммуносупрессию в определенных случаях. Подходы к лечению зависят от тяжести заболевания, наличия факторов риска прогрессирования и гистологических данных.

1. Неиммуносупрессивная терапия (ренопротективная):

   • Ингибиторы АПФ (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА): Препараты первой линии для снижения протеинурии и замедления прогрессирования ХБП. Назначаются при протеинурии >0,5 г/сутки. Дозы титруются до достижения целевого уровня артериального давления и протеинурии.
   • Ограничение потребления соли: Рекомендовано ограничение потребления поваренной соли до 3-5 г в сутки для снижения артериального давления и протеинурии.
   • Контроль артериального давления: Поддержание целевого уровня артериального давления (<90-го процентиля для возраста, пола и роста у детей, <130/80 мм рт. ст. у взрослых).
   • Диетотерапия: Сбалансированное питание, ограничение потребления белка при прогрессирующей ХБП (по рекомендациям врача-диетолога).

2. Иммуносупрессивная терапия (ИСТ): Рассматривается при высоком риске прогрессирования заболевания, персистирующей протеинурии >1 г/сутки, наличии активных гистологических изменений (M1, E1, C1-2 по MEST-C) и отсутствии быстропрогрессирующего нефритического синдрома.

   • Глюкокортикоиды (ГКС): Препараты первой линии ИСТ. Преднизолон или метилпреднизолон в дозе 0,4-0,6 мг/кг/сутки (не более 40 мг) с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев. Пульс-терапия метилпреднизолоном может быть рассмотрена в отдельных случаях. ГКС эффективны в сочетании с иАПФ/БРА и/или тонзилэктомией.
   • Гидроксихлорохин: Может быть рассмотрен как альтернатива или дополнение к ГКС при протеинурии >1 г/сутки.
   • Микофенолата мофетил (ММФ): Может быть использован в комбинации с ГКС при высоком риске прогрессирования, особенно при неэффективности монотерапии ГКС.
   • Циклофосфамид: Рекомендуется в комбинации с ГКС при быстропрогрессирующем нефритическом синдроме с выраженной пролиферативной активностью и/или клеточными полумесяцами.
   • Ритуксимаб: Может быть рассмотрен при IgAN на фоне IgA-васкулита, резистентном к стандартной терапии.
   • Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус): Могут быть использованы при нефротическом синдроме и сегментарном склерозе гломерул, особенно при резистентности к ГКС.
   • Тонзилэктомия: Может быть рекомендована в сочетании с ИСТ (особенно ГКС) для повышения эффективности лечения, особенно при рецидивирующих тонзиллитах.

Выбор ИСТ и ее интенсивность должны быть индивидуализированы с учетом рисков и пользы, клинической картины, гистологических данных и сопутствующих заболеваний. Необходимо проводить мониторинг побочных эффектов ИСТ и профилактические мероприятия (например, профилактика пневмоцистной пневмонии, остеопороза, желудочно-кишечных осложнений).

Медицинская реабилитация

Специфической медицинской реабилитации для IgAN не разработано. Реабилитационные мероприятия проводятся по показаниям в рамках ХБП, направлены на улучшение качества жизни и снижение осложнений почечной недостаточности. Рекомендована лечебная физкультура для поддержания оптимальной массы тела и общего состояния.

Профилактика Иммуноглобулина А нефропатия

Первичная профилактика IgAN не разработана. Вторичная профилактика направлена на замедление прогрессирования заболевания и предотвращение осложнений ХБП. Включает:

• Строгий контроль артериального давления.
• Снижение протеинурии (иАПФ/БРА, диета).
• Отказ от курения.
• Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции (особенно перед началом ИСТ).
• Своевременное лечение инфекций.
• Диспансерное наблюдение и регулярный мониторинг функции почек, протеинурии и артериального давления.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с IgAN оказывается в амбулаторных и стационарных условиях. Госпитализация может быть экстренной (при ОПП, быстропрогрессирующем гломерулонефрите, остром нефритическом синдроме, тяжелых осложнениях ХБП) и плановой (для диагностики, биопсии почки, начала ИСТ, подготовки к ЗПТ). Амбулаторное ведение осуществляется нефрологом с регулярным мониторингом состояния и коррекцией лечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при IgAN включают:

У взрослых:

1. Проведение биопсии почки при подозрении на IgAN (при отсутствии противопоказаний).
2. Назначение иАПФ или БРА при протеинурии >0,5 г/сутки.
3. Консультация оториноларинголога.
4. Определение суточной протеинурии и микроскопия осадка мочи при первичной диагностике и не реже 2 раз в год при амбулаторном наблюдении.
5. Иммуногистохимическое исследование биоптата почки с определением депозитов IgA, IgM, IgG, C3, C1q и легких цепей иммуноглобулинов.
6. Начало лечения ГКС при первичном IgAN высокого риска или персистирующей протеинурии >1 г/сутки и гематурии, несмотря на неиммуносупрессивную терапию.
7. Тонзилэктомия или рекомендация к ее выполнению при планировании или проведении лечения ГКС (при отсутствии противопоказаний).

У детей:

8. Проведение биопсии почки при подозрении на IgAN (при отсутствии противопоказаний).
9. Оценка морфологических изменений по критериям MEST-C при обнаружении депозитов IgA в биоптате почки.
10. Назначение иАПФ/БРА и/или ГКС и/или иммуносупрессивных препаратов в зависимости от показаний и противопоказаний.