Гломерулярные болезни клинические рекомендации

Введение

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) представляет собой форму гломерулопатии, характеризующуюся повреждением почечных клубочков. Клинически ФСГС проявляется протеинурией, варьирующей от умеренной до нефротического синдрома. Морфологическим признаком заболевания, выявляемым при световой микроскопии, является фокальный (поражающий часть клубочков) и сегментарный (поражающий часть клубочка) склероз. Электронная микроскопия при ФСГС демонстрирует характерное распластывание ножек подоцитов, что указывает на их первичное повреждение. ФСГС относится к группе подоцитопатий, подчеркивая ключевую роль повреждения подоцитов в патогенезе заболевания.

Этиология и патогенез

В основе развития ФСГС лежит повреждение подоцитов – специализированных клеток, выстилающих почечные клубочки и играющих ключевую роль в фильтрации крови. По этиологическим и патогенетическим механизмам ФСГС классифицируют на первичный, вторичный и генетически детерминированный.

Первичный ФСГС связан с воздействием циркулирующих в крови "факторов проницаемости", природа которых до конца не изучена. Предполагается, что эти факторы вызывают структурные и функциональные изменения подоцитов, приводя к распластыванию их ножек, апоптозу и отслоению от базальной мембраны. Это, в свою очередь, нарушает целостность гломерулярного барьера и вызывает протеинурию. Среди потенциальных факторов проницаемости рассматриваются растворимые рецепторы активатора плазминогена урокиназного типа, кардиотрофин-подобный фактор-1 и антитела к CD40, однако их роль требует дальнейшего изучения.

Вторичный ФСГС развивается как адаптивный ответ почек на различные повреждающие факторы. Основными механизмами являются внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация, возникающие в ответ на снижение массы действующих нефронов. Это может быть следствием абсолютного уменьшения числа нефронов (например, при агенезии почки, нефрэктомии, рефлюкс-нефропатии) или относительной олигонефронии (например, при ожирении). Вторичный ФСГС также может быть вызван прямым токсическим воздействием на подоциты лекарственных препаратов (памдроновой кислоты, интерферонов, анаболических стероидов, доксорубицина, препаратов лития, ингибиторов кальциневрина, сиролимуса), токсинов или вирусов (ВИЧ, парвовирус B19, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус гепатита C). Кроме того, вторичный ФСГС может развиваться на фоне других гломерулопатий как следствие гиперфильтрации и гипертензии в оставшихся клубочках.

Генетический ФСГС обусловлен мутациями в генах, кодирующих структурные белки подоцитов и щелевой диафрагмы. У взрослых пациентов чаще встречается аутосомно-доминантный тип наследования. Наиболее распространенными генетическими причинами являются мутации генов α3-, 4- и 5- коллагена IV типа, а также генов формина (INF2), актинина α4 (ACTN4), TRPC6, WT1 и LMX1B.

Эпидемиология

ФСГС является значимой причиной нефротического синдрома, составляя от 12% до 35% случаев. Заболеваемость ФСГС неуклонно растет. По данным исследований, заболеваемость увеличилась с 1,4 на 100 000 человеко-лет в период с 1994 по 2003 год до 3,2 на 100 000 человеко-лет в период с 2004 по 2013 год. ФСГС также становится все более частой причиной терминальной почечной недостаточности (ТПН). В 1980 году ФСГС был причиной ТПН в 0,2% случаев, а к 2000 году этот показатель вырос до 2,3%, увеличившись в 11 раз. Доля генетического ФСГС среди взрослых может достигать 11%.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для обозначения ФСГС и связанных с ним состояний используются следующие коды:

• N00.1 Острый нефритический синдром с очаговыми и сегментарными гломерулярными повреждениями
• N01.1 Быстропрогрессирующий нефритический синдром с очаговыми и сегментарными гломерулярными повреждениями
• N02.1 Рецидивирующая и устойчивая гематурия с очаговыми и сегментарными гломерулярными повреждениями
• N03.1 Хронический нефритический синдром с очаговыми и сегментарными гломерулярными повреждениями
• N04.1 Нефротический синдром с очаговыми и сегментарными гломерулярными повреждениями
• N05.1 Нефритический синдром неуточненный с очаговыми и сегментарными гломерулярными повреждениями
• N06.1 Изолированная протеинурия с уточненным морфологическим диагнозом, очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения
• N07.1 Наследственная нефропатия, не классифицированная в других рубриках, очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

Поскольку ФСГС является вариантом хронической болезни почек (ХБП), при кодировании необходимо указывать стадию ХБП (N18.1-N18.5, N18.9 для неуточненной стадии) и степень альбуминурии (A1-A4). Стадия ХБП определяется на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), а степень альбуминурии – на основе суточной экскреции альбумина.

Классификация заболевания или состояния

Классификация ФСГС основана на этиологии и морфологических особенностях.

По этиологии выделяют:

1. Первичный (идиопатический) ФСГС: Характеризуется первичным повреждением подоцитов, предположительно обусловленным циркулирующими факторами проницаемости. Часто проявляется нефротическим синдромом.
2. Вторичный ФСГС: Развивается вследствие известных причин, таких как внутриклубочковая гиперфильтрация, токсическое воздействие лекарств или вирусов. Протеинурия может быть выраженной, но нефротический синдром развивается не всегда. Часто сопровождается снижением функции почек.
3. Генетический ФСГС: Обусловлен генетическими мутациями, кодирующими белки подоцитов. Может проявляться в детском или взрослом возрасте с различной степенью протеинурии.
4. ФСГС с неизвестной причиной: Диагноз ставится в случаях, когда этиология не может быть установлена даже после тщательного обследования.

По морфологическим вариантам ФСГС выделяют:

1. Классический вариант: Характеризуется сегментарными участками склероза и коллапса мезангия и капиллярных петель в отдельных клубочках. Возможно наличие гиалиноза. Иммунофлуоресценция обычно не выявляет отложений иммуноглобулинов и комплемента, но в редких случаях могут быть депозиты IgM и C3.
2. Верхушечный вариант (tip lesion): Повреждение локализуется в области "верхушки" клубочка, вблизи выхода проксимального канальца. Может наблюдаться накопление пенистых клеток. Возможна неспецифическая иммунофлуоресценция IgM и C3. Считается, что этот вариант лучше отвечает на терапию глюкокортикостероидами.
3. Перихилярный вариант: Склероз и гиалиноз развиваются в перихилярной области клубочка, вокруг сосудистого пучка. Часто встречается при вторичном ФСГС, связанном с внутриклубочковой гипертензией. Ответ на глюкокортикостероиды обычно плохой.
4. Клеточный вариант: Характеризуется наличием сегментарной эндокапиллярной гиперклеточности, заполняющей просвет капилляров, наряду с признаками классического варианта ФСГС. Электронная микроскопия выявляет диффузное распластывание ножек подоцитов.
5. Коллапсирующий вариант: Характеризуется коллапсом и склерозом всего сосудистого пучка клубочка. Часто ассоциирован с ВИЧ-инфекцией, но может быть вызван и другими причинами. Протекает с тяжелым нефротическим синдромом и быстрым снижением функции почек. Резистентен к глюкокортикостероидам и ингибиторам кальциневрина.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления ФСГС зависят от этиологии заболевания.

Первичный ФСГС в большинстве случаев (70-100%) начинается остро или подостро с развитием нефротического синдрома. Снижение функции почек на момент дебюта встречается у 25-50% пациентов, гематурия – у 50%, артериальная гипертензия – у 20%.

Вторичный ФСГС характеризуется постепенным нарастанием протеинурии, которая часто не достигает нефротического уровня, и неуклонным снижением функции почек. Исключение составляют случаи вторичного ФСГС, ассоциированные с лекарствами (например, памидроновой кислотой) или вирусами (например, ВИЧ), при которых может развиться тяжелый нефротический синдром. Клиническая картина часто определяется основным заболеванием, приведшим к вторичному ФСГС.

Генетический ФСГС может иметь широкий спектр клинических проявлений. У взрослых генетический ФСГС часто наследуется аутосомно-доминантно и проявляется умеренной протеинурией (<5 г/сут/1,73 м2) и медленным прогрессированием почечной недостаточности. Резистентность к глюкокортикостероидам не является надежным признаком генетического ФСГС, так как некоторые пациенты могут отвечать на терапию.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз ФСГС устанавливается на основании следующих критериев:

1. Морфологическое исследование почки: Обнаружение фокального и сегментарного гломерулосклероза при световой микроскопии.
2. Протеинурия: От умеренной (<3,5 г/сут/1,73 м2) до нефротического синдрома (≥3,5 г/сут/1,73 м2) с минимальной гематурией или ее отсутствием.
3. Наличие или предполагаемое наличие этиологического фактора.

Диагностический процесс включает:

• Сбор жалоб и анамнеза: Оценка длительности и тяжести симптомов, выявление сопутствующих заболеваний и факторов риска.
• Физикальное обследование: Выявление отеков, артериальной гипертензии и других признаков нефротического синдрома и его осложнений.
• Лабораторные исследования:
  • Общий анализ мочи: Определение протеинурии, гематурии.
  • Анализ суточной мочи на белок: Количественная оценка протеинурии.
  • Биохимический анализ крови: Оценка уровня альбумина, креатинина, электролитов, липидов.
  • Определение рСКФ: Оценка функции почек.
  • Коагулограмма (Д-димер, ПВ, МНО, АЧТВ, фибриноген): Оценка риска тромбоэмболических осложнений.
  • Определение уровня лекарственных препаратов в крови (циклоспорин, такролимус): При проведении терапии ингибиторами кальциневрина.
• Инструментальные исследования:
  • УЗИ почек: Оценка размеров и структуры почек.
  • Допплерография сосудов почек: Оценка кровотока в почках.
  • КТ органов грудной и брюшной полости с контрастированием: При подозрении на тромбоэмболические осложнения.
• Биопсия почки: Является "золотым стандартом" диагностики ФСГС. Включает свето-, иммунофлуоресцентную и электронную микроскопию. Электронная микроскопия особенно важна для дифференциальной диагностики первичного и вторичного ФСГС.
• Генетическое тестирование: Рекомендуется при подозрении на генетический ФСГС, особенно при дебюте в детском возрасте, семейном анамнезе заболевания, резистентности к преднизолону и/или ингибиторам кальциневрина, а также при отсутствии явных причин вторичного ФСГС.

Лечение заболевания

Лечение ФСГС направлено на снижение протеинурии, замедление прогрессирования почечной недостаточности и лечение осложнений. Подходы к лечению зависят от этиологии ФСГС.

Неиммуносупрессивная терапия является основой лечения всех форм ФСГС и включает:

• Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (иАПФ или БРА): Назначаются для снижения протеинурии и замедления прогрессирования ХБП. Являются препаратами первой линии.
• Ограничение потребления соли и жидкости: Для уменьшения отеков и артериальной гипертензии.
• Диуретики: Для лечения отеков.
• Статины: Для коррекции гиперлипидемии.
• Антикоагулянты (эноксапарин, далтепарин, апиксабан, ривароксабан): Для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, особенно при нефротическом синдроме и низком уровне альбумина.

Иммуносупрессивная терапия применяется при первичном ФСГС.

• Глюкокортикостероиды (преднизолон): Являются препаратами первой линии для индукции ремиссии при первичном ФСГС. Назначаются в высоких дозах с последующим постепенным снижением. Монотерапия или комбинация с низкими дозами преднизолона.
• Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус): Альтернатива или дополнение к глюкокортикостероидам, особенно при стероид-резистентном ФСГС. Дозировка подбирается индивидуально под контролем уровня препарата в крови.
• Ритуксимаб: Применяется при стероид-резистентном, стероид-зависимом и часто-рецидивирующем ФСГС, а также при резистентности к ингибиторам кальциневрина.
• Циклофосфамид: Рассматривается как альтернативный вариант лечения при стероид-резистентном и стероид-зависимом ФСГС, а также при непереносимости ингибиторов кальциневрина.

При вторичном ФСГС и ФСГС с неизвестной причиной иммуносупрессивная терапия обычно неэффективна и не рекомендуется. Лечение направлено на устранение основной причины вторичного ФСГС и проведение нефропротективной терапии.

Медицинская реабилитация

Специфической медицинской реабилитации для пациентов с ФСГС не разработано. Рекомендуются общие принципы реабилитации для пациентов с ХБП, направленные на улучшение качества жизни и замедление прогрессирования заболевания.

Профилактика Гломерулярных болезней

Первичная профилактика ФСГС не разработана. Вторичная профилактика направлена на предотвращение осложнений ХБП и острого повреждения почек. Включает контроль артериального давления, протеинурии, гиперлипидемии, анемии, а также своевременное лечение инфекций и других сопутствующих заболеваний.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с ФСГС осуществляется в амбулаторных и стационарных условиях.

Показания к экстренной госпитализации:

• Острое повреждение почек (ОПП).
• Быстропрогрессирующее снижение функции почек.
• Водно-электролитные нарушения и ацидоз.
• Осложнения нефротического синдрома, требующие экстренной терапии (нарушение функций ЦНС, серозиты, декомпенсация метаболического ацидоза, гиперкалиемия, неконтролируемая гипергидратация, артериальная гипертензия, тяжелая белково-энергетическая недостаточность).
• Резистентная к амбулаторному лечению артериальная гипертензия.
• Впервые выявленное снижение СКФ <30 мл/мин/1,73 м2.

Показания к плановой госпитализации:

• Первичная диагностика ФСГС.
• Нарастание протеинурии или впервые выявленный нефротический синдром у пациентов с известным ФСГС.
• Необходимость проведения биопсии почки или других диагностических исследований, требующих госпитализации.
• Формирование доступа для диализа.
• ФСГС на фоне беременности.
• Проведение иммуносупрессивной терапии.
• Подготовка к оперативному лечению.

Амбулаторное ведение пациентов с ФСГС осуществляется в соответствии с принципами ведения пациентов с ХБП. Важен регулярный мониторинг функции почек, протеинурии, артериального давления и других показателей.

Критерии оценки качества медицинской помощи

1. Пациенту с подозрением на ФСГС при отсутствии противопоказаний выполнена биопсия почки под контролем ультразвукового исследования c последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала (Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 2).
2. Пациенту с диагнозом ФСГС выполнена электронная микроскопия микропрепарата тканей почки (Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 2).
3. Пациенту с ФСГС, получающему лечение циклоспорином или такролимусом, выполнено исследование уровня лекарственных препаратов в крови еженедельно в первый месяц подбора дозы препарата или при ее коррекции (Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 2).
4. Для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений пациенту с ФСГС с ХБП С1-4 и нефротическим синдромом назначены прямые ингибиторы фактора Ха (Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 2).
5. Пациенту с ФСГС и протеинурией независимо от причины и в отсутствие противопоказаний назначено лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина-II (Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1).
6. Пациенту с первичным ФСГС и нефротическим синдромом в качестве первой линии терапии проведено лечение высокими дозами преднизолона или ингибиторами кальциневрина в комбинации с низкими дозами преднизолона (Уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств 3).
7. Пациенту со стероид-резистентным первичным ФСГС проведено лечение циклоспорином в сочетании или без сочетания с низкими дозами преднизолона (максимум 15 мг/сутки) с оценкой его эффективности и переносимости (Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1).