Гастроинтестинальные стромальные опухоли клинические рекомендации

Введение

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) представляют собой группу сарком, поражающих желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Эти новообразования происходят из интерстициальных клеток Кахаля, играющих ключевую роль в регуляции моторики ЖКТ. Характерной особенностью большинства ГИСО является наличие специфических мутаций в генах KIT и PDGFRA, что имеет важное значение для диагностики и таргетной терапии. ГИСО, хотя и являются редкими опухолями, представляют собой значимую клиническую проблему ввиду их потенциальной злокачественности и необходимости специализированного подхода к лечению.

Этиология и патогенез

В основе развития гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) лежат генетические мутации, преимущественно затрагивающие гены KIT и PDGFRA. Мутации в гене KIT встречаются в 75-80% случаев ГИСО и чаще всего локализуются в экзонах 9, 11, 13 и 17. Ген PDGFRA мутирует в 5-15% случаев, с наиболее частыми поражениями экзонов 12, 14 и 18. Примерно в 10-15% случаев ГИСО не обнаруживают мутаций ни в KIT, ни в PDGFRA; эти опухоли классифицируются как ГИСО "дикого типа" (wild type, WT). Дальнейшие молекулярно-генетические исследования показали, что ГИСО дикого типа представляют собой гетерогенную группу, включающую опухоли с мутациями в генах SDH, BRAF, NF1, NTRK 1, 2, 3 и других. Эти мутации приводят к активации тирозинкиназных рецепторов и сигнальных путей, стимулирующих пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток.

Эпидемиология

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) относятся к редким онкологическим заболеваниям. Мировая статистика показывает среднюю заболеваемость в пределах 1,0–1,5 случая на 100 000 населения в год. Данные о заболеваемости ГИСО в России в настоящее время недостаточно изучены. В большинстве случаев ГИСО возникают спорадически, то есть не связаны с наследственной предрасположенностью. Наследственные формы ГИСО встречаются крайне редко и составляют небольшой процент от общего числа случаев. Возраст пациентов с ГИСО варьируется, однако чаще всего заболевание диагностируется в среднем и пожилом возрасте.

МКБ-10

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) классифицируются в зависимости от локализации первичной опухоли в желудочно-кишечном тракте. Общий код для ГИСО в МКБ-10 — C15–20, C48.1. Более точная кодировка зависит от органа поражения:

• C15 – Злокачественное новообразование пищевода
• C16 – Злокачественное новообразование желудка
• C17.0 – Злокачественное новообразование двенадцатиперстной кишки
• C17.2 – Злокачественное новообразование тощей кишки
• C17.3 – Злокачественное новообразование подвздошной кишки
• C18 – Злокачественное новообразование ободочной кишки
• C19 – Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения ободочной кишки
• C20 – Злокачественное новообразование прямой кишки
• C48.1 – Злокачественное новообразование брыжейки, большого и малого сальников

Классификация заболевания или состояния

Классификация гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) основывается на нескольких факторах, включая гистологические характеристики, стадию TNM, митотический индекс (МИ) и локализацию.

Классификация ВОЗ (5-й пересмотр, 2019 г.) и МКБ-О (5-е издание, ВОЗ, 2019):

• Гастроинтестинальная стромальная опухоль, злокачественная (код 8936/3)

Стадирование ГИСО по классификации TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра:

Стадирование ГИСО требует обязательного гистологического подтверждения диагноза. Оценка распространения опухоли и метастазов проводится на основании клинического осмотра и инструментальных исследований.

• T (Первичная опухоль): Отражает размер и степень распространения первичной опухоли. Категории T1-T4 определяются размером опухоли в наибольшем измерении (от ≤2 см до >10 см).
• N (Регионарные лимфатические узлы): Оценивает наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. N0 – нет метастазов, N1 – есть метастазы. Важно отметить, что метастазирование в регионарные лимфатические узлы при ГИСО встречается редко.
• M (Отдаленные метастазы): Определяет наличие отдаленных метастазов. M0 – нет отдаленных метастазов, M1 – есть отдаленные метастазы.

Прогностические факторы:

Помимо TNM-стадии, важными прогностическими факторами являются:

• Митотический индекс (МИ): Количество митозов в 50 полях зрения (ПЗ) при большом увеличении микроскопа. Разделяется на низкий (≤5 митозов) и высокий (>5 митозов).
• Локализация опухоли: ГИСО желудка и сальника имеют, как правило, более благоприятный прогноз по сравнению с внежелудочными локализациями, такими как тонкая кишка, пищевод, ободочная и прямая кишка.

Группировка по стадиям:

Стадирование ГИСО варьируется в зависимости от локализации опухоли (желудок/сальник или другие локализации) и учитывает размеры опухоли, МИ и наличие метастазов. Стадии I-IV определяются комбинацией категорий T, N, M и МИ. IV стадия соответствует метастатическому заболеванию.

Риск прогрессирования:

Для оценки риска прогрессирования после хирургического лечения используется номограмма, учитывающая размер опухоли, МИ, локализацию и разрыв капсулы опухоли. Разрыв капсулы является фактором высокого риска независимо от других факторов. Оценка риска прогрессирования важна для определения необходимости адъювантной терапии.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) могут быть весьма разнообразными и зависят от локализации, размера и стадии опухоли. На ранних стадиях заболевание часто протекает бессимптомно или с неспецифическими проявлениями.

Общие симптомы:

• Слабость, утомляемость
• Необъяснимая потеря веса
• Дискомфорт или боли в животе

Симптомы, связанные с локализацией:

• Желудок: Боли в эпигастральной области, раннее насыщение, тошнота, рвота, кровотечение из ЖКТ (мелена, рвота "кофейной гущей"), анемия.
• Тонкая кишка: Боли в животе, кишечная непроходимость (при больших размерах опухоли), кровотечение из ЖКТ, перфорация кишки.
• Толстая кишка и прямая кишка: Изменения стула, кровь в стуле, боли в животе, тенезмы, ректальное кровотечение.
• Пищевод: Дисфагия (нарушение глотания), боли за грудиной, изжога, регургитация.

Симптомы диссеминированного процесса:

• При метастазировании в печень: желтуха, увеличение печени, боли в правом подреберье.
• При метастазировании в брюшину: асцит (скопление жидкости в брюшной полости), боли в животе, кишечная непроходимость.

Характерные признаки ГИСО:

• Подслизистое расположение опухоли.
• Преимущественное метастазирование в печень и по брюшине.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) включает комплекс методов, направленных на выявление опухоли, определение ее характеристик и распространенности.

Критерии установления диагноза:

1. Анамнез и жалобы: Сбор анамнеза для выявления факторов риска и симптомов, позволяющих заподозрить ГИСО.
2. Физикальное обследование: Общий осмотр для оценки состояния пациента и выявления признаков заболевания.
3. Лабораторные исследования: Общий и биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи для оценки общего состояния и сопутствующей патологии.
4. Инструментальные исследования: Ключевой этап диагностики, включающий различные методы визуализации и эндоскопические процедуры.
5. Патолого-анатомическое исследование: Верификация диагноза на основании исследования биопсийного или операционного материала, включая иммуногистохимическое исследование (ИГХ).

Инструментальные методы диагностики:

• Эндоскопические исследования (ЭГДС, колоноскопия, эндоУЗИ): Для визуализации опухоли, оценки ее размеров, локализации и взятия биопсии. ЭндоУЗИ позволяет оценить глубину инвазии опухоли.
• Компьютерная томография (КТ) брюшной полости и органов малого таза с контрастированием: Основной метод визуализации для оценки распространенности опухолевого процесса, выявления метастазов в печени, брюшине и других органах. КТ грудной клетки для исключения метастазов в легких.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза: При локализации опухоли в малом тазу или подозрении на ГИСО прямой кишки. МРТ с гепатотропным контрастом для детальной оценки метастазов в печени, особенно при планировании циторедуктивных операций.
• Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ/КТ) с ФДГ: Вспомогательный метод для оценки метаболической активности опухоли, особенно при местно-распространенных и метастатических ГИСО, а также для ранней оценки эффективности таргетной терапии.

Лабораторная диагностика:

• Патолого-анатомическое исследование биопсийного/операционного материала с ИГХ: Обязательно для подтверждения диагноза ГИСО. В заключении указываются: локализация, размер, гистологический подтип, МИ, край резекции, pN, экспрессия CD117, DOG1, CD34. В CD117- и/или DOG1-негативных опухолях рекомендуется молекулярно-генетическое исследование.
• Молекулярно-генетическое исследование мутаций генов KIT и PDGFRA: Определение мутационного статуса имеет важное прогностическое и предиктивное значение для выбора таргетной терапии. Исследование мутаций в экзонах 9, 11, 13, 17 гена KIT и экзонах 12, 14, 18 гена PDGFRA.
• ИГХ-исследование экспрессии SDHB: При отсутствии мутаций в KIT и PDGFRA для выбора тактики лечения.
• Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NTRK 1, 2, 3 и BRAF: В случае отсутствия мутаций в KIT, PDGFRA и нормальной экспрессии SDHB.

Важные моменты в диагностике:

• Предпочтительна эндоскопическая биопсия для верификации диагноза.
• Чрескожная пункционная биопсия локализованных ГИСО не рекомендуется из-за риска диссеминации. Возможна при местно-распространенных ГИСО для верификации перед неоадъювантной терапией.
• Направление материала в референсный центр для патолого-анатомического исследования рекомендуется для сложных случаев и для обеспечения высокого качества диагностики.

Лечение заболевания

Лечение гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) зависит от стадии, локализации, мутационного статуса и общего состояния пациента. Основные методы лечения включают хирургическое вмешательство и таргетную терапию. Химиотерапия и лучевая терапия, как правило, малоэффективны при ГИСО, за исключением некоторых редких подтипов.

Лечение локализованных ГИСО:

• Хирургическое лечение: Основной метод лечения резектабельных локализованных ГИСО. Цель операции – полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей (R0-резекция). Выполняются экономные резекции, клиновидные или сегментарные резекции желудка, тонкой кишки и др. Малоинвазивные подходы (лапароскопия, робот-ассистированные операции) могут быть применимы при соблюдении принципов радикализма. Удаление регионарных лимфатических узлов рутинно не показано, за исключением SDH-дефицитных ГИСО или при наличии увеличенных лимфоузлов. Повторные операции при R1-резекции (микроскопически определяемая остаточная опухоль) рутинно не показаны.
• Динамическое наблюдение: Для ГИСО желудка ≤2 см без эндоскопических признаков злокачественности возможно динамическое наблюдение с ЭГДС и эндоУЗИ каждые 3-6 месяцев. При увеличении опухоли показано хирургическое лечение.
• Адъювантная терапия: Таргетная терапия иматинибом назначается после хирургического лечения пациентам с промежуточным (риск прогрессирования >10%) и высоким (риск прогрессирования >50%) риском рецидива для улучшения безрецидивной и общей выживаемости. Стандартная доза иматиниба 400 мг/сут на протяжении 3 лет. Адъювантная терапия не показана при низком риске прогрессирования.

Лечение местно-распространенных ГИСО:

• Неоадъювантная терапия: Таргетная терапия иматинибом (400 мг/сут, при мутации в 9 экзоне KIT – 800 мг/сут) перед операцией с целью уменьшения размеров опухоли и улучшения резектабельности. Неоадъювантная терапия показана при опухолях больших размеров, вовлечении важных структур, сомнительной резектабельности. Контроль эффективности терапии КТ каждые 3 месяца. Хирургическое лечение после достижения резектабельности.
• Адъювантная терапия: После неоадъювантной терапии и радикальной операции адъювантная терапия иматинибом в течение 3 лет показана пациентам с промежуточным и высоким риском прогрессирования.

Лечение метастатических ГИСО:

• Таргетная терапия: Основной метод лечения метастатических ГИСО. Тирозинкиназные ингибиторы (ТКИ) иматиниб, сунитиниб и регорафениб применяются последовательно в качестве 1-й, 2-й и 3-й линий терапии.

  • Первая линия: Иматиниб 400 мг/сут (800 мг/сут при мутации в 9 экзоне KIT). Непрерывно до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
  • Вторая линия: Сунитиниб 50 мг/сут (режим 4 недели/2 недели) или 37,5 мг/сут ежедневно. При резистентности или непереносимости иматиниба.
  • Третья линия: Регорафениб 160 мг/сут (3 недели/1 неделя перерыв). При прогрессировании на иматинибе и сунитинибе.
  • Хирургическое лечение: Циторедуктивные операции и удаление растущих метастазов при локальном прогрессировании на фоне таргетной терапии могут быть рассмотрены для улучшения безрецидивной выживаемости.

• Дополнительные лекарственные препараты: При резистентности к стандартным ТКИ возможно применение других таргетных препаратов, таких как:

  • Иматиниб + эверолимус
  • Ларотректиниб, энтректиниб (при транслокациях NTRK)
  • Дабрафениб (при мутации BRAF V600E)
  • Сорафениб, дазатиниб, пазопаниб, кабозантиниб, нилотиниб
  • Золедроновая кислота, деносумаб (при метастатическом поражении костей)

Симптоматическое лечение и обезболивание:

• Обезболивание проводится в соответствии с принципами лечения хронического болевого синдрома у онкологических пациентов.
• Сопутствующая терапия направлена на коррекцию побочных эффектов лечения (тошнота, рвота, гепатотоксичность, кардиотоксичность и др.) и поддержание нутритивного статуса.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в восстановлении пациентов после лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО). Реабилитационные мероприятия направлены на улучшение функционального состояния, качества жизни и снижение риска осложнений. Реабилитация должна быть комплексной и мультидисциплинарной.

Этапы реабилитации:

• Предреабилитация: Начинается с момента постановки диагноза и включает физическую подготовку, психологическую и нутритивную поддержку, информирование пациента. Цель – оптимизация состояния пациента перед началом лечения.
• Первый этап реабилитации (в стационаре): Ранняя мобилизация в первые сутки после операции, дыхательная гимнастика, медицинский массаж для обезболивания, мультидисциплинарный подход для купирования болевого синдрома. Применение протоколов fast track rehabilitation и ERAS.
• Второй этап реабилитации (в реабилитационном центре или отделении): Лечебная физкультура (ЛФК), аэробные упражнения, электросон, рефлексотерапия. Направлено на восстановление физической формы и улучшение качества жизни.
• Третий этап реабилитации (амбулаторно, санаторно-курортное лечение): Курсовые комплексные программы, включающие питательную поддержку, занятия с психологом и повышение уровня физической активности. Поддержание стабильной массы тела и активный образ жизни.
• Реабилитация при лекарственной терапии: Физические упражнения с нагрузкой, ЛФК в сочетании с психологической поддержкой, терренкур, упражнения на баланс (для полинейропатии), медицинский массаж, лазеротерапия, магнитотерапия, чрескожная электростимуляция (ЧЭНС) для уменьшения слабости, полинейропатии, тошноты и рвоты. Криотерапия для профилактики алопеции.

Общие принципы реабилитации:

• Индивидуальный подход к каждому пациенту с учетом локализации опухоли, стадии, проведенного лечения и сопутствующих заболеваний.
• Мультидисциплинарная команда (врачи-реабилитологи, физиотерапевты, психологи, нутрициологи и др.).
• Раннее начало реабилитации.
• Постепенное увеличение интенсивности физических нагрузок.
• Психологическая поддержка и обучение пациента методам самопомощи.

Профилактика Гастроинтестинальных стромальных опухолей

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) в большинстве случаев возникают спорадически, и специфические меры первичной профилактики на данный момент не разработаны. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление рецидивов и метастазов после лечения.

Диспансерное наблюдение:

• Регулярное проведение контрольных обследований после радикального лечения.
• КТ/МРТ брюшной полости и малого таза с контрастированием: Частота и длительность наблюдения зависят от риска прогрессирования заболевания.
  • Низкий риск: каждые 6-12 месяцев в течение 5 лет.
  • Промежуточный и высокий риск: каждые 3-6 месяцев первые 3 года (во время адъювантной терапии), затем каждые 3 месяца в течение 2 лет и далее каждые 6 месяцев до 5 лет суммарно после завершения адъювантной терапии.
• ЭГДС с эндоУЗИ: Для ГИСО желудка ≤2 см при динамическом наблюдении. Контроль через 3 месяца, затем каждые 6 месяцев при отсутствии роста. При R1-резекции – наблюдение за зоной резекции.

Общие рекомендации по профилактике:

• Здоровый образ жизни, отказ от курения и злоупотребления алкоголем.
• Сбалансированное питание с достаточным количеством фруктов, овощей и клетчатки.
• Регулярная физическая активность.
• Своевременное обращение к врачу при появлении симптомов, подозрительных на онкологическое заболевание.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) осуществляется в соответствии с действующими нормативными документами и клиническими рекомендациями.

Уровни оказания медицинской помощи:

• Первичная медико-санитарная помощь: Врачами-терапевтами, врачами общей практики, врачами-специалистами в поликлиниках, центрах амбулаторной онкологической помощи (ЦАОП), первичных онкологических кабинетах. Направление пациентов с подозрением на ГИСО к онкологу.
• Специализированная медицинская помощь: В онкологических диспансерах, больницах, федеральных медицинских организациях. Диагностика, хирургическое лечение, лекарственная терапия, реабилитация. Консилиумы врачей для определения тактики лечения, в том числе с применением телемедицинских технологий. Направление биопсийного материала в референс-центры для патоморфологических исследований.
• Высокотехнологичная медицинская помощь (ВМП): В федеральных медицинских организациях при наличии показаний.

Маршрутизация пациентов:

• При подозрении на ГИСО пациент направляется к онкологу в ЦАОП или онкологический диспансер в течение 3 рабочих дней.
• Диагностика и верификация диагноза в ЦАОП или онкологическом диспансере.
• При необходимости уточнения диагноза или определения тактики лечения – направление в онкологический диспансер или федеральную медицинскую организацию.
• В сложных клинических случаях – консультации в национальных медицинских исследовательских центрах.

Сроки оказания медицинской помощи:

• Консультация онколога – не позднее 3 рабочих дней с даты направления.
• Диагностические исследования – не позднее 7 рабочих дней со дня назначения.
• Патологоанатомическое исследование – не более 15 рабочих дней с даты поступления материала.
• Сроки ожидания специализированной медицинской помощи – не более 7 рабочих дней.

Госпитализация:

• Экстренная: При осложнениях ГИСО (кровотечение, перфорация, непроходимость), осложнениях лечения.
• Плановая: Для проведения сложных диагностических вмешательств, специализированного противоопухолевого лечения.

Выписка:

• Завершение курса лечения, отсутствие осложнений.
• Отказ пациента от лечения.
• Нарушение пациентом режима.
• Необходимость перевода в другую медицинскую организацию.

Направление в другие медицинские организации:

• Отсутствие возможности проведения необходимого объема медицинской помощи в данной медицинской организации.
• Нетипичные клинические ситуации, требующие консультации в национальных медицинских исследовательских центрах.
• Выявление сопутствующей патологии, требующей лечения в профильном учреждении.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) включают оценку выполнения ключевых диагностических и лечебных мероприятий, соответствующих клиническим рекомендациям.

Основные критерии качества:

1. Патолого-анатомическое исследование биопсийного/операционного материала: Выполнено с указанием подтипа, МИ, экспрессии CD117, DOG1, CD34.
2. Молекулярно-генетическое исследование: Назначения на определение соматических мутаций в генах KIT и PDGFRA выполнены.
3. Инструментальные обследования: КТ брюшной полости и малого таза с контрастированием для оценки распространенности опухоли выполнены.
4. Хирургическое лечение: Выполнено в объеме, соответствующем клиническим рекомендациям.
5. Отсутствие осложнений: Осложнения в раннем послеоперационном периоде отсутствуют (для пациентов, перенесших хирургическое лечение).
6. Оценка риска прогрессирования: Риск прогрессирования болезни после хирургического лечения оценен у пациентов с резектабельными ГИСО.
7. Противоопухолевая лекарственная терапия: Выполнена в соответствии с клиническими рекомендациями: адъювантная терапия иматинибом при локализованных ГИСО, неоадъювантная терапия иматинибом при местно-распространенных ГИСО, последовательная противоопухолевая лекарственная терапия при метастатических ГИСО.

Оценка выполнения критериев качества: Оценивается как "Да/Нет" для каждого критерия.