Фолликулярная лимфома клинические рекомендации

Введение

Фолликулярная лимфома (ФЛ) – это злокачественное новообразование лимфоидной ткани, относящееся к группе неходжкинских лимфом. ФЛ развивается из B-лимфоцитов, клеток иммунной системы, и характеризуется медленным, индолентным течением в большинстве случаев. Особенностью ФЛ является фолликулярный тип роста опухолевых клеток, напоминающий структуру лимфоидных фолликулов. В редких случаях встречаются варианты с преимущественно диффузным ростом. Прогрессия фолликулярной лимфомы может привести к трансформации в более агрессивную диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (ДВККЛ).

Этиология и патогенез

Этиология фолликулярной лимфомы на сегодняшний день не до конца установлена. Ключевую роль в развитии ФЛ играет хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21), приводящая к гиперэкспрессии белка BCL-2, который препятствует апоптозу (программированной гибели клеток). Однако, наличие данной транслокации не является единственной причиной развития ФЛ. Патогенез заболевания предполагает комплексное взаимодействие генетических, молекулярных и иммунологических факторов, включая влияние микроокружения опухолевых клеток. Для полной трансформации B-лимфоцитов в опухолевые клетки фолликулярной лимфомы необходимы дополнительные генетические мутации и эпигенетические изменения.

Эпидемиология

Фолликулярная лимфома является вторым по распространенности типом неходжкинских лимфом в мире, составляя около 20% от всех случаев лимфопролиферативных заболеваний у взрослых. Эпидемиологические данные демонстрируют значительную географическую вариабельность. В азиатских странах заболеваемость ФЛ ниже, чем в Европе и Северной Америке. В западных странах заболеваемость оценивается в 5-7 случаев на 100 000 населения в год. Медиана возраста пациентов на момент диагностики составляет около 60 лет, с некоторым преобладанием женщин. Педиатрическая фолликулярная лимфома встречается крайне редко, составляя менее 1% от всех случаев ФЛ.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) фолликулярная лимфома кодируется следующим образом:

• C82 - Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
  • C82.0 - Мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами, фолликулярная
  • C82.1 - Смешанная, мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами и крупноклеточная, фолликулярная
  • C82.2 - Крупноклеточная лимфома, фолликулярная
  • C82.7 - Другие типы фолликулярной неходжкинской лимфомы
  • C82.9 - Фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная
• C85.9 - Неходжкинская лимфома неуточненного типа (может использоваться в случаях недостаточной информации для более точной классификации).

Классификация заболевания

Классификация фолликулярной лимфомы основана на морфологических и цитологических характеристиках опухолевых клеток, а также типе роста. Согласно классификации ВОЗ, выделяют несколько вариантов ФЛ:

1. Фолликулярная неоплазия in situ: Представляет собой пренеопластическое состояние с низким риском прогрессии.
2. Дуоденальная ФЛ: Локализуется исключительно в двенадцатиперстной кишке, характеризуется благоприятным прогнозом.
3. Тестикулярная ФЛ: Крупноклеточный вариант, отличается от нодальной ФЛ по молекулярно-генетическим характеристикам и имеет благоприятный прогноз.
4. Крупноклеточная В-клеточная лимфома с реарранжировкой IRF4: Характеризуется поражением шейных лимфоузлов и кольца Вальдейера, минимальной тенденцией к диссеминации и благоприятным прогнозом.
5. Педиатрическая ФЛ: Индолентная форма, чаще локализуется в области головы и шеи, характеризуется благоприятным течением и часто не требует агрессивного лечения.
6. Первичная кожная лимфома фолликулярного центра: Ограниченное поражение кожи с благоприятным прогнозом.

В последней классификации ВОЗ (5-е издание) вводится новая категория – ФЛ с нетипичными цитологическими признаками, включающая бластоидный и крупноклеточный варианты с центроцитоподобными ядрами. Цитологическая классификация основана на подсчете центробластов в пораженных фолликулах и разделяет ФЛ на типы 1, 2, 3A и 3B, причем типы 1 и 2 часто объединяют из-за сходства клинического течения.

Клиническая картина заболевания

Клиническая картина фолликулярной лимфомы характеризуется преимущественно увеличением лимфатических узлов, как периферических, так и висцеральных. Лимфоузлы могут быть различного размера и консистенции. На начальных этапах заболевания симптомы могут отсутствовать длительное время. Со временем могут присоединиться неспецифические симптомы интоксикации, такие как слабость, повышенная потливость, особенно в ночное время, и необъяснимая потеря веса (В-симптомы). В некоторых случаях симптоматика обусловлена инфильтрацией опухолевыми клетками нелимфоидных органов. Течение заболевания обычно индолентное, но в ряде случаев возможна трансформация в агрессивную лимфому.

Диагностика заболевания

Диагностика фолликулярной лимфомы основывается на комплексном подходе, включающем:

1. Сбор анамнеза и физикальное обследование: Оценка общего состояния пациента по шкале ECOG, пальпация лимфатических узлов, печени, селезенки.
2. Лабораторные исследования:
   • Развернутый общий анализ крови с лейкоцитарной формулой.
   • Биохимический анализ крови, включая ЛДГ, АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, мочевую кислоту, креатинин, общий белок, альбумин, бета-2-микроглобулин и другие показатели.
   • Коагулограмма.
   • Определение группы крови и резус-фактора (перед началом терапии).
   • Исследование на вирусные гепатиты B и C, ВИЧ, сифилис.
   • Иммуноглобулины G, A, M (при необходимости).
3. Инструментальные исследования:
   • Спиральная компьютерная томография (КТ) шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием для стадирования.
   • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с 18F-ФДГ для уточнения стадии и оценки ответа на лечение (при возможности).
   • МРТ головного мозга (при наличии неврологической симптоматики).
   • ЭКГ, ЭхоКГ, ЭГДС, УЗДГ сосудов нижних конечностей (для оценки сопутствующей патологии).
4. Морфологическая верификация:
   • Биопсия лимфатического узла или другого пораженного органа с патолого-анатомическим и иммуногистохимическим исследованием. Иммуногистохимическое исследование необходимо для подтверждения диагноза и определения варианта ФЛ.
   • Исследование костного мозга (аспират и трепанобиопсия) для оценки распространенности процесса.
   • Цитогенетическое исследование и FISH для выявления t(14;18) и других генетических аберраций.
   • Иммунофенотипирование периферической крови (при лимфоцитозе).

Диагноз фолликулярной лимфомы устанавливается на основании морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала в соответствии с классификацией ВОЗ.

Лечение заболевания

Тактика лечения фолликулярной лимфомы зависит от стадии заболевания, цитологического типа, наличия симптомов, прогностических факторов и общего состояния пациента. В связи с индолентным течением ФЛ, в ряде случаев применяется тактика "наблюдай и жди" при отсутствии показаний к немедленному лечению.

Показания к началу терапии:

• Поражение ≥3 лимфатических зон размером ≥3 см.
• Любые опухолевые образования >7 см (bulky disease).
• Наличие В-симптомов.
• Спленомегалия.
• Плеврит или асцит.
• Цитопения, обусловленная ФЛ.
• Лейкемизация.

Основные методы лечения:

1. Лучевая терапия: Эффективна при локализованных стадиях (I-II) и низкой опухолевой нагрузке. Может использоваться самостоятельно или в комбинации с другими методами.
2. Монотерапия ритуксимабом: Применяется при ранних стадиях и распространенных стадиях с низкой опухолевой нагрузкой.
3. Иммунохимиотерапия: Стандарт лечения для распространенных стадий (III-IV) и высокой опухолевой нагрузке, а также для ФЛ 3 цитологического типа. Основные режимы:
   • R-CHOP (ритуксимаб + циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
   • G-CHOP (обинутузумаб + CHOP).
   • R-бендамустин (ритуксимаб + бендамустин).
   • G-бендамустин (обинутузумаб + бендамустин).
   • R-CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
   • G-CVP (обинутузумаб + CVP).
4. Поддерживающая терапия ритуксимабом или обинутузумабом: После достижения ремиссии для продления безрецидивного периода.
5. Лечение рецидивов и рефрактерных форм: Зависит от времени рецидива, предшествующего лечения, наличия ритуксимаб-рефрактерности. Варианты включают:
   • Альтернативные режимы химиотерапии в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом.
   • Ритуксимаб + леналидомид.
   • Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).
   • Аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ) (в отдельных случаях).
   • Монотерапия мосунетузумабом (для пациентов, получивших ≥2 линии терапии).
   • CAR-T клеточная терапия (для пациентов, получивших ≥2 линии терапии).

Лечение педиатрической ФЛ: При I стадии – хирургическое удаление с наблюдением. При распространенных стадиях – подходы, аналогичные лечению взрослых, с учетом особенностей педиатрической популяции.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация для пациентов с фолликулярной лимфомой является важным компонентом комплексного лечения. Специфических методов реабилитации для ФЛ не существует, программы разрабатываются индивидуально и направлены на восстановление физического и психоэмоционального состояния, адаптацию к повседневной жизни и преодоление последствий лечения. Реабилитация может включать лечебную физкультуру, психологическую поддержку, социальную помощь и симптоматическую терапию осложнений лечения.

Профилактика Фолликулярной лимфомы

На сегодняшний день специфических методов профилактики фолликулярной лимфомы не разработано, поскольку этиология заболевания полностью не изучена. Общие рекомендации по снижению онкологического риска включают здоровый образ жизни, отказ от курения, сбалансированное питание, поддержание нормального веса, регулярную физическую активность и своевременное лечение инфекционных заболеваний.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с фолликулярной лимфомой организуется в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилям "гематология" и "онкология". Первичная медико-санитарная помощь оказывается врачами-терапевтами, врачами общей практики и врачами-специалистами в амбулаторных условиях. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь осуществляется врачами-гематологами/онкологами в специализированных гематологических/онкологических центрах и отделениях, в стационарных и амбулаторных условиях. Маршрутизация пациентов предполагает направление пациентов с подозрением на ФЛ или верифицированным диагнозом в специализированные медицинские организации для диагностики, лечения и диспансерного наблюдения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи пациентам с фолликулярной лимфомой включают следующие показатели:

1. Выполнение развернутого клинического анализа крови при первичном и повторных приемах, в процессе лечения и диспансерного наблюдения.
2. Выполнение биохимического анализа крови с определенным перечнем показателей при первичном и повторных приемах, в процессе лечения и диспансерного наблюдения.
3. Проведение КТ шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза (или альтернативных методов при противопоказаниях) при установлении диагноза, оценке ответа на лечение и подозрении на рецидив.
4. Выполнение биопсии лимфатического узла или другого очага поражения с патолого-анатомическим и иммуногистохимическим исследованием для верификации диагноза.
5. Проведение исследования костного мозга (цитологического и гистологического) при первичном обследовании перед началом терапии.

Оценка выполнения критериев качества осуществляется медицинскими организациями и органами управления здравоохранением для мониторинга качества оказания медицинской помощи пациентам с фолликулярной лимфомой.