Экстракраниальные герминогенные опухоли клинические рекомендации

Введение

Герминогенные опухоли (ГКО) представляют собой разнообразную группу новообразований, происходящих из плюрипотентных зародышевых клеток. Эти клетки, обладающие способностью дифференцироваться в различные типы тканей, в норме дают начало сперматозоидам и яйцеклеткам. ГКО характеризуются значительной гетерогенностью, проявляющейся в их гистологическом строении, локализации в организме, клиническом течении и прогнозе. Понимание биологических особенностей, методов диагностики и современных подходов к лечению герминогенных опухолей имеет решающее значение для повышения эффективности медицинской помощи пациентам. Данный обзор предназначен для медицинских специалистов и содержит актуальную информацию о герминогенных опухолях, основанную на современных клинических рекомендациях.

Этиология и патогенез

В основе развития герминогенных опухолей лежит нарушение процесса миграции и дифференцировки первичных половых клеток в эмбриональном периоде. В норме эти клетки мигрируют из желточного мешка к урогенитальному гребню, где формируются гонады. Однако, при сбое в процессе миграции, зародышевые клетки могут остаться в различных участках тела, преимущественно по срединной линии, что создает предпосылки для возникновения опухолей. Гистологическое разнообразие ГКО обусловлено нарушениями дифференцировки этих клеток по различным направлениям: эмбриональному (эмбриональная карцинома, тератома), экстраэмбриональному (опухоль желточного мешка, хориокарцинома) и гонадной дифференцировке (герминома, семинома, дисгерминома). Факторы, способствующие нарушению миграции и дифференцировки зародышевых клеток, до конца не изучены, но известно о роли генетических и средовых влияний.

Эпидемиология

Герминогенные опухоли относятся к редким видам злокачественных новообразований в детском возрасте, составляя около 3-4% от всех детских онкологических заболеваний. Эпидемиологические данные по заболеваемости ГКО в детской популяции России в настоящее время ограничены. Согласно данным немецкого регистра детских опухолей, среди ГКО наиболее часто встречаются тератомы (около 48%), за ними следуют опухоли желточного мешка (19%), смешанные ГКО (18%), герминомы (12%) и эмбриональные карциномы (около 2%). Хориокарцинома является наиболее редким и агрессивным гистологическим вариантом. В зависимости от возраста пациентов наблюдаются различия в локализации и гистологическом типе ГКО. У новорожденных и детей первого года жизни преобладают внегонадные локализации, особенно крестцово-копчиковая область, где чаще всего встречаются тератомы. У детей старше года возрастает частота гонадных ГКО, таких как опухоли яичка и яичника. Заболеваемость ГКО имеет два пика: младенческий возраст и подростковый период, особенно для тестикулярных опухолей.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) герминогенные опухоли кодируются в зависимости от их локализации и характера (злокачественные или доброкачественные). Ниже приведены некоторые коды, относящиеся к ГКО и сходным состояниям:

• C38.1 - Злокачественное новообразование переднего средостения
• C48.0 - Злокачественное новообразование забрюшинного пространства
• C49.0 - Злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи
• C49.5 - Злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей таза
• C49.9 - Злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей неуточненной локализации
• C56 - Злокачественное новообразование яичника
• C62 - Злокачественное новообразование яичка (с подразделением на неопустившееся, опустившееся и неуточненное)
• D15 - Доброкачественное новообразование других и неуточненных органов грудной клетки
• D20 - Доброкачественное новообразование мягких тканей забрюшинного пространства и брюшины
• D21 - Другие доброкачественные новообразования соединительной и других мягких тканей
• D28 - Доброкачественное новообразование других и неуточненных женских половых органов
• D29 - Доброкачественное новообразование мужских половых органов
• D36 - Доброкачественное новообразование других и неуточненных локализаций

Классификация заболевания или состояния

Классификация герминогенных опухолей основывается на гистологическом типе опухоли и степени ее зрелости. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предлагает гистологическую классификацию, выделяющую основные типы ГКО:

• Тератома: Опухоль, состоящая из тканей, происходящих из двух или трех зародышевых листков. Классифицируется по степени зрелости (Grade 1-3) на основе количества незрелой нейроэпителиальной ткани.
• Герминома: Соответствует семиноме яичка и дисгерминоме яичника.
• Опухоль желточного мешка (ОЖМ): Характеризуется экстраэмбриональной дифференцировкой.
• Эмбриональная карцинома (ЭК): Относится к эмбриональному пути дифференцировки.
• Хориокарцинома (ХК): Также относится к экстраэмбриональному пути дифференцировки, отличается высокой агрессивностью.

Помимо "чистых" гистологических типов, встречаются смешанные ГКО, содержащие несколько гистологических компонентов. Для тератом также используется классификация по степени зрелости, основанная на подсчете полей зрения с незрелым нейроэпителием. Стадирование ГКО зависит от локализации опухоли (гонады или внегонадная локализация) и распространения опухолевого процесса. Для внегонадных локализаций используется TNM классификация, для опухолей яичка – классификация Lugano, для опухолей яичника – классификация FIGO. Эти классификации позволяют определить стадию заболевания и выбрать оптимальную тактику лечения.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина герминогенных опухолей варьирует в зависимости от локализации, размера опухоли и ее гистологического типа. Злокачественные ГКО могут секретировать опухолевые маркеры, такие как альфа-фетопротеин (АФП) и бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ). Повышение уровня АФП характерно для опухолей желточного мешка, а повышение β-ХГЧ - для хориокарцином. Уровень этих маркеров коррелирует с объемом опухолевой массы и используется для диагностики, оценки ответа на лечение и выявления рецидивов.

Симптомы ГКО могут быть разнообразными и неспецифичными. При краниальной локализации опухоли могут наблюдаться нарушения жевания, глотания, дыхания, объемные образования в ротовой полости, головные боли. При крестцово-копчиковой локализации отмечается беспокойство при попытке сесть, нарушения дефекации и мочеиспускания, наличие объемного образования в перианальной области. Опухоли яичка могут проявляться увеличением размера яичка, которое может быть безболезненным или болезненным. Опухоли яичника могут вызывать боли в животе, увеличение живота, выделения из влагалища, нарушения пубертатного развития. Забрюшинные опухоли могут проявляться увеличением живота, болями, пальпируемым образованием, нарушениями стула и дизурическими расстройствами. Медиастинальные опухоли могут вызывать кашель, нарушения глотания, сердечного ритма и могут быть случайно обнаружены при рентгенологических исследованиях.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика герминогенных опухолей основывается на комплексе данных, включающем анамнез, физикальное обследование, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также морфологическую верификацию диагноза.

Диагностические критерии:

1. Анамнез и жалобы: Сбор подробного анамнеза, включая семейный и акушерский анамнез матери, выявление факторов риска и характерных жалоб в зависимости от локализации опухоли.
2. Физикальное обследование: Полный физикальный осмотр с оценкой общего состояния, антропометрических данных, нутритивного статуса, кожных покровов, лимфатических узлов, пальпацией живота и оценкой функции тазовых органов.
3. Лабораторные исследования:
   • Общеклинические анализы крови и мочи для оценки общего состояния пациента.
   • Биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, электролитов, ЛДГ.
   • Определение группы крови и резус-фактора.
   • Исследование на вирусные гепатиты и ВИЧ.
   • Коагулограмма.
   • Определение иммуноглобулинов.
   • Определение функции почек (клиренс креатинина или цистатин С).
   • Определение опухолевых маркеров (АФП и β-ХГЧ) в сыворотке крови: Обязательно до начала лечения и в динамике для мониторинга эффективности терапии и выявления рецидивов.
4. Инструментальные диагностические исследования:
   • Ультразвуковое исследование (УЗИ): Первичной опухоли для определения локализации и размеров, а также УЗИ органов брюшной полости и малого таза для оценки распространенности процесса.
   • Компьютерная томография (КТ) и Магнитно-резонансная томография (МРТ): Первичной опухоли и органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза с контрастированием для детальной визуализации опухоли и метастазов. МРТ головного мозга показана при подозрении на метастазы в ЦНС, особенно при хориокарциноме.
   • Электрокардиограмма (ЭКГ) и Эхокардиография (Эхо-КГ): Для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы.
   • Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ): В сложных диагностических случаях для уточнения распространенности опухолевого процесса.
5. Морфологическая верификация:
   • Биопсия опухоли: Рекомендуется при внегонадной локализации и нормальном уровне онкомаркеров для установления гистологического диагноза. Биопсия должна проводиться с соблюдением мер предосторожности для минимизации риска диссеминации опухолевых клеток.
   • Патологоанатомическое исследование операционного материала: После хирургического удаления опухоли для окончательной верификации диагноза и определения гистологического типа и степени злокачественности.
6. Цитогенетическое исследование (кариотипирование): Рекомендуется при гонадной локализации опухоли и подозрении на нарушения полового развития.
7. Консультация врача-генетика: Показана детям до года с ГКО и при подтверждении синдромов Клайнфельтера и Свайер-синдрома.

Лечение заболевания

Тактика лечения герминогенных опухолей определяется индивидуально, с учетом возраста пациента, гистологического типа опухоли, локализации, стадии заболевания и уровня опухолевых маркеров. Основными методами лечения являются хирургическое вмешательство и химиотерапия.

Хирургическое лечение:

• Радикальное удаление опухоли: Первый и важнейший этап лечения экстракраниальных ГКО. Микроскопически полная резекция (R0) является значимым прогностическим фактором.
• Биопсия опухоли: Показана в случаях нерезектабельных опухолей или при нормальном уровне онкомаркеров для морфологической верификации диагноза перед началом химиотерапии.
• Оперативные доступы: Выбор доступа зависит от локализации опухоли. Для крестцово-копчиковых опухолей предпочтителен дорзальный доступ, для опухолей яичников - абдоминальный срединный доступ, для опухолей яичка – паховый доступ. Трансскротальный доступ при опухолях яичка противопоказан.

Консервативное лечение (химиотерапия):

• Адъювантная химиотерапия: Назначается после хирургического удаления злокачественных ГКО для снижения риска рецидива.
• Неоадъювантная химиотерапия: Проводится перед операцией при нерезектабельных опухолях для уменьшения размеров опухоли и создания условий для радикальной резекции.
• Комбинированная химиотерапия: Наиболее эффективна, включает 3 препарата, обязательным компонентом является препарат платины (цисплатин или карбоплатин). Схемы химиотерапии (PEI, BEP и др.) подбираются в зависимости от стадии, группы риска и возраста пациента.
• Химиотерапия второй линии: Используется при рецидивах или рефрактерном течении ГКО. Режимы второй линии (CarboPET, TIP, TI-CE, гемцитабин + паклитаксел и др.) подбираются индивидуально, часто после консультации с федеральными центрами.
• Поддерживающая терапия: Включает профилактику и лечение тошноты и рвоты, гемотрансфузионную поддержку, антибактериальную терапию при инфекционных осложнениях, нутритивную поддержку.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация является важной частью комплексного лечения детей с герминогенными опухолями. Программа реабилитации разрабатывается индивидуально и включает:

• Социально-педагогическую помощь: Нейропсихологическая реабилитация, врачебно-педагогическое наблюдение для восстановления когнитивных функций и образовательных навыков.
• Социально-психологическую поддержку семьи: Семейное клинико-психологическое консультирование для адаптации к болезни и последствиям лечения.
• Оценку и коррекцию нутритивного статуса: Диетотерапия и нутритивная поддержка для преодоления белково-энергетической недостаточности.
• Медицинскую реабилитацию: Включает физиотерапию, лечебную физкультуру, массаж и другие методы для восстановления физической активности и функциональных возможностей. Реабилитация проводится под контролем детского онколога и мультидисциплинарной команды специалистов.

Профилактика Экстракраниальных герминогенных опухолей

Первичная профилактика герминогенных опухолей на данный момент не разработана, поскольку факторы риска и этиология заболевания до конца не изучены. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление рецидивов заболевания и долгосрочное наблюдение за пациентами, перенесшими лечение ГКО.

Диспансерное наблюдение:

• Регулярные осмотры детским онкологом.
• Антропометрия.
• Физикальное обследование.
• УЗИ первичной локализации опухоли и органов брюшной полости и малого таза.
• КТ/МРТ области первичной опухоли.
• Тональная аудиометрия (для контроля ототоксичности химиотерапии).
• Исследование функции почек (клиренс креатинина).
• Общий анализ крови и мочи.
• Определение опухолевых маркеров (АФП, β-ХГЧ).
• Определение половых гормонов (по показаниям, при нарушении пубертата).

Программа диспансерного наблюдения и частота обследований зависят от стадии заболевания, проведенного лечения и времени, прошедшего после окончания терапии.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с герминогенными опухолями оказывается в специализированных онкологических центрах, имеющих опыт лечения детских онкологических заболеваний. Госпитализация может быть экстренной (при осложнениях ГКО или лечения) или плановой (для диагностики, лечения, реабилитации). Решение о тактике лечения принимается мультидисциплинарной командой специалистов, включающей детских онкологов, хирургов, химиотерапевтов, радиологов и других специалистов. При сложных случаях и рецидивах заболевания рекомендуется консультация с федеральными онкологическими центрами.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при герминогенных опухолях включают:

• Выполнение первичного приема детским онкологом при установлении диагноза.
• Проведение МРТ и УЗИ органов малого таза и брюшной полости, КТ органов грудной клетки для стадирования заболевания.
• Определение уровня опухолевых маркеров (АФП, β-ХГЧ, ЛДГ) до начала лечения и в динамике.
• Радикальное удаление опухоли без повреждения капсулы (при хирургическом лечении).
• Проведение УЗИ перед каждым курсом химиотерапии для оценки динамики опухоли.
• Проведение необходимых лабораторных исследований перед каждым курсом химиотерапии (общий анализ крови, биохимический анализ крови).
• Соблюдение протоколов химиотерапии и поддерживающей терапии.
• Организация диспансерного наблюдения после окончания лечения.