Метилмалоновая ацидемия /ацидурия клинические рекомендации

Введение: Метилмалоновая ацидемия (ММА) – определение заболевания

Метилмалоновая ацидемия (ММА), также известная как метилмалоновая ацидурия, представляет собой группу генетически обусловленных нарушений обмена веществ, относящихся к наследственным органическим ацидуриям. В основе заболевания лежит дефект метаболизма метилмалоновой кислоты и кобаламина (витамина B12), что приводит к комплексному нарушению обмена ряда аминокислот (валина, изолейцина, треонина, метионина), жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов и холестерина. ММА является значимой проблемой в педиатрической практике и требует своевременной диагностики и комплексного лечения.

Этиология и патогенез метилмалоновой ацидемии

В основе этиологии классической формы ММА лежит дефицит фермента метилмалонил-КоА мутазы, обусловленный мутациями в гене MUT. Генетические дефекты могут приводить к полному (mut0) или частичному (mut-) отсутствию ферментативной активности. Важно отметить, что данная форма заболевания, как правило, резистентна к терапии витамином B12.

Существуют также В12-зависимые формы ММА, связанные с нарушением метаболизма кобаламина. К ним относятся формы, обусловленные дефектами генов MMAA (нарушение обмена аденозинкобаламина cblA), MMAB (нарушение обмена аденозинкобаламина cblB) и MCEE (дефицит метилмалонил-КоА эпимеразы). Редкие формы связаны с недостаточностью рецептора транскобаламина и мутациями в гене CD320.

Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией включает формы cblF (LMBRD), cblD (MMADHC) и cblC (MMACHC). Все генетические варианты ММА наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез ММА связан с накоплением токсичных метаболитов, таких как метилмалоновая и пропионовая кислоты, из-за блокировки метаболического пути превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Источниками пропионатов служат аминокислоты (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин, а также кишечная микрофлора. Накопление органических кислот вызывает метаболический кетоацидоз, вторичную гипераммониемию и другие метаболические нарушения. Повышенная экскреция пропионилкарнитина приводит к дефициту карнитина.

Эпидемиология метилмалоновой ацидемии

ММА является редким заболеванием, но встречается в различных популяциях. В странах Европы частота составляет от 1:48 000 до 1:61 000 новорожденных, причем около половины случаев приходится на В12-резистентные формы. В Российской Федерации, по данным расширенного неонатального скрининга за 2023 год, частота ММА составила 1:95 000 живорожденных.

МКБ-10 и МКБ-11

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) метилмалоновая ацидемия классифицируется в классе IV (Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ) под кодом E71.1 – "Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью".

В МКБ-11 код для ММА – 5C50.E0.

Классификация метилмалоновой ацидемии

ММА классифицируют на изолированную форму и ММА в сочетании с гомоцистинурией. Изолированная ММА подразделяется на В12-резистентную и В12-зависимую формы. В12-резистентная форма, составляющая около половины случаев, характеризуется более ранним началом и тяжелым, кризовым течением, особенно при интеркуррентных инфекциях и стрессах.

По времени манифестации выделяют неонатальную, младенческую и позднюю формы заболевания.

Клиническая картина метилмалоновой ацидемии

Клинические проявления ММА неспецифичны и могут варьировать в зависимости от возраста начала и формы заболевания. Манифестация возможна в любом возрасте, как остро, так и в виде хронического заболевания.

Острый дебют часто характеризуется метаболическим ацидозом, неонатальным сепсисом, нарушениями терморегуляции и дыхательными расстройствами. Неврологические симптомы включают угнетение сознания вплоть до комы, эпилептические приступы и мышечную гипотонию. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются рвота и нарушения вскармливания. Гематологические нарушения могут включать нейтропению и панцитопению. Возможна острая сердечная недостаточность.

Хроническая манифестация характеризуется непостоянством симптомов. Неврологические проявления включают задержку интеллектуального развития, экстрапирамидные нарушения, эпилепсию и атрофию зрительных нервов. Желудочно-кишечные расстройства проявляются повторной рвотой, анорексией, задержкой физического развития и хроническими запорами. Гематологические нарушения аналогичны острым формам. Сердечно-сосудистые проявления могут включать кардиомиопатию и удлинение интервала QT на ЭКГ. Возможна хроническая почечная недостаточность.

Неонатальная форма обычно начинается в первую неделю жизни с метаболической декомпенсации, проявляющейся рвотой, обезвоживанием, неврологическими нарушениями и комой. В тяжелых случаях летальность в неонатальном периоде остается высокой, несмотря на раннюю диагностику и лечение.

Младенческая (инфантильная) форма проявляется метаболическими кризами, провоцируемыми белковой пищей, инфекциями и другими катаболическими факторами. Ранние признаки криза включают вялость, отказ от еды и рвоту. Неврологические нарушения прогрессируют до комы. Часты задержка развития, экстрапирамидные симптомы и инсультоподобные эпизоды. Эпилепсия и кардиомиопатия также распространены.

Поздняя (подростковая и взрослая) форма может включать микроцефалию, умственную отсталость, эпилепсию, спастический тетрапарез и экстрапирамидные нарушения. Возможны внутричерепные кровоизлияния и прогрессирующее снижение зрения. У взрослых пациентов описаны гепатомегалия, острый панкреатит и почечная недостаточность.

Метаболический криз является серьезным осложнением ММА, часто провоцируемым инфекциями. Ранние симптомы включают рвоту, отказ от еды и угнетение сознания. К осложнениям криза относятся острый панкреатит, инсульт и почечная недостаточность.

Диагностика метилмалоновой ацидемии

Диагностика ММА основывается на анализе анамнеза, клинических проявлений и лабораторных исследований.

Ключевые диагностические критерии:

• Повышение уровня тиглилглицина, метилцитрата, 3-гидроксипропионовой и метилмалоновой кислот в моче.
• Повышение пропионилкарнитина (C3) и/или соотношения C3/C2 в сухом пятне крови.
• Выявление патогенных мутаций в генах MMUT, MMAA, MMAB, MCEE, CD320, LMBRD, MMADHC, MMACHC методами молекулярно-генетической диагностики.

Диагностические методы:

• Тандемная масс-спектрометрия (ТМС) сухих пятен крови: Выявляет повышение пропионилкарнитина (С3), снижение свободного карнитина (С0) и повышение соотношений С3/С0 и С3/С2. Используется для неонатального скрининга и диагностики у пациентов с подозрением на ММА.
• Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС) мочи: Определяет повышение метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой и метиллимонной кислот. Используется для подтверждения диагноза и дифференциальной диагностики.
• Определение гомоцистеина в крови: Необходимо для диагностики форм ММА с гомоцистинурией.
• Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждает диагноз путем выявления мутаций в генах, связанных с ММА.
• Общий анализ крови: Для выявления нейтропении и других гематологических нарушений.
• Оценка pH крови и кетоновых тел в моче: Для диагностики метаболического ацидоза и кетоза, особенно при подозрении на метаболический криз.
• Исследование уровня мочевины, глюкозы, аммония и лактата в крови: Для оценки метаболических нарушений при кризе.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: Для выявления структурных изменений головного мозга, характерных для ММА.
• Электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ): Для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек: Для диагностики панкреатита и поражения почек.
• Осмотр офтальмолога: Для выявления атрофии зрительных нервов.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): Для диагностики и контроля эпилептического синдрома.
• Исследование слуха: При подозрении на снижение слуха.

Дифференциальная диагностика проводится с другими наследственными нарушениями обмена веществ, постгипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями и другими состояниями.

Лечение метилмалоновой ацидемии

Лечение ММА направлено на снижение образования токсичных метаболитов, предотвращение метаболических кризов и обеспечение нормального роста и развития пациента. Основу лечения составляет диета и медикаментозная терапия.

Диетотерапия:

• Ограничение белка: Строгое ограничение натурального белка в пище для снижения поступления аминокислот-предшественников токсичных метаболитов (метионина, треонина, валина, изолейцина).
• Специализированные продукты: Использование специализированных аминокислотных смесей, не содержащих патогенетически значимые аминокислоты, для компенсации дефицита белка и обеспечения анаболизма.
• Высококалорийная диета: Обеспечение достаточной энергетической ценности рациона за счет углеводов для предотвращения катаболизма.
• Ограничение жиров: Умеренное ограничение жиров, особенно жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.
• Дробное питание: Частое кормление, избегание длительных перерывов голодания.
• Достаточное количество жидкости: Для профилактики обезвоживания.

Медикаментозное лечение:

• Витамин B12 (Цианокобаламин/Гидроксикобаламин): Пробное лечение для определения В12-зависимых форм ММА. При В12-зависимых формах – длительная терапия.
• Левокарнитин: Для повышения выведения токсичных метаболитов и коррекции дефицита карнитина.
• Антибактериальная терапия (Метронидазол, Амоксициллин, Ко-тримоксазол): Для нормализации кишечной микробиоты и снижения образования пропионатов.
• Витамины и минералы: Для коррекции нутритивного статуса.
• Карглумовая кислота: При хронической гипераммониемии.

Лечение метаболического криза:

• Экстренная госпитализация и интенсивная терапия.
• Временное исключение натурального белка и переход на аминокислотные смеси.
• Высококалорийное питание с углеводами (декстроза, мальтодекстрин).
• Увеличение дозы левокарнитина.
• Внутривенное введение растворов декстрозы для компенсации энергодефицита и предотвращения неврологических нарушений.
• Коррекция метаболического ацидоза раствором натрия гидрокарбоната.
• Натрия бензоат и карглумовая кислота при гипераммониемии.
• Рассмотрение гемодиализа или перитонеального диализа при тяжелых кризах.

Хирургическое лечение:

• Трансплантация печени и/или почек: Рассматривается при прогрессирующем поражении печени и почек, тяжелой метаболической декомпенсации и неэффективности консервативной терапии.
• Гастростомия: Для обеспечения питания при рвоте и отказе от еды в период криза.

Медицинская реабилитация

Реабилитация при ММА направлена на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций. Важна психологическая поддержка пациентов и обучение родителей правилам диетотерапии и оказания помощи при метаболических кризах. Рекомендуется мультидисциплинарный подход с участием специалистов по реабилитации, психологов и логопедов.

Профилактика метилмалоновой ацидемии

Первичная профилактика:

• Медико-генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом: Оценка генетического риска, пренатальная и преимплантационная диагностика.
• Расширенный неонатальный скрининг: Раннее выявление ММА у новорожденных.

Вторичная профилактика:

• Информирование родителей о заболевании, провоцирующих факторах и предвестниках кризов.
• Профилактическая вакцинация: В соответствии с национальным календарем прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции.

Диспансерное наблюдение:

Регулярное диспансерное наблюдение, включающее контроль клинических и биохимических показателей, необходимо для своевременной коррекции лечения и предотвращения осложнений. Рекомендуется мультидисциплинарный подход с участием различных специалистов.

Организация медицинской помощи

Оказание медицинской помощи пациентам с ММА должно быть организовано с использованием мультидисциплинарного подхода, предпочтительно в специализированных центрах. Важно обеспечить доступность всех видов медицинской помощи, включая стационарозамещающие технологии. Необходимо информирование пациентов и их семей о заболевании, методах лечения и доступных ресурсах.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают проведение необходимых диагностических исследований (ТМС, ГХ-МС, генетическое тестирование), консультаций генетика, назначение диетотерапии и левокарнитина, своевременную госпитализацию и интенсивную терапию при метаболических кризах. Оценка качества медицинской помощи осуществляется на основе соответствия оказанных услуг клиническим рекомендациям.