Болезнь Гоше клинические рекомендации

Введение – Определение Заболевания

Болезнь Гоше – это редкое наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления. В основе патологии лежит дефицит фермента глюкоцереброзидазы (β-глюкозидазы), вызванный мутациями в гене GBA. Этот фермент играет ключевую роль в расщеплении глюкоцереброзида, сложного липида. Недостаточность фермента приводит к накоплению глюкоцереброзида в лизосомах макрофагов, которые трансформируются в характерные клетки Гоше. Инфильтрация клетками Гоше различных органов и тканей, в первую очередь костного мозга, печени и селезенки, обуславливает многообразие клинических проявлений заболевания.

Этиология и Патогенез

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для развития заболевания необходимо наличие двух мутантных аллелей гена GBA. Ген GBA, локализованный в хромосоме 1q21, кодирует лизосомный фермент глюкоцереброзидазу. На сегодняшний день идентифицировано более 600 различных мутаций гена GBA, приводящих к снижению или полному отсутствию активности фермента.

В норме глюкоцереброзидаза катализирует гидролиз глюкоцереброзидов до глюкозы и церамидов. При дефиците фермента, глюкоцереброзиды накапливаются в лизосомах макрофагов, преимущественно в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Накопление нерасщепленного субстрата ведет к формированию клеток Гоше – крупных, многоядерных клеток с характерным цитоплазматическим включением. Хроническая стимуляция макрофагов и нарушение их регуляторных функций играют важную роль в патогенезе заболевания, приводя к каскаду вторичных патологических процессов, включая цитокиновый дисбаланс, активацию воспаления и фиброз.

В редких случаях болезнь Гоше может быть связана с мутациями в гене PSAP, кодирующем сапозин C, белок-активатор глюкоцереброзидазы.

Эпидемиология

Болезнь Гоше является панэтническим заболеванием, встречающимся во всех популяциях, однако частота варьирует в зависимости от этнической принадлежности. Общая частота рождения детей с болезнью Гоше оценивается в диапазоне от 1:40,000 до 1:70,000 новорожденных. Распространенность заболевания колеблется от 0,70 до 1,75 на 100,000 населения.

Наиболее высокая частота болезни Гоше отмечается среди евреев-ашкенази, где она достигает 1:450 – 1:2500 новорожденных. Частота гетерозиготного носительства мутаций гена GBA варьирует от 1:640 до 1:3969 в различных этнических группах, но у евреев-ашкенази она значительно выше – 1:10 – 1:18.

Распределение типов болезни Гоше также может различаться в разных регионах. В Европе, Северной Америке и Австралии преобладает 1 тип, тогда как в некоторых регионах, например, в Северной Швеции и среди палестинских арабов, чаще встречается хроническая нейронопатическая форма (3 тип). В России, по данным педиатрического регистра, распространенность болезни Гоше среди детей составляет 0,32 на 100,000 детского населения.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) болезнь Гоше кодируется в рубрике E75.2 – Другие сфинголипидозы.

Классификация Заболевания

В зависимости от наличия и характера неврологических проявлений, выделяют три основных клинических типа болезни Гоше:

• 1 тип (ненейронопатический): Наиболее распространенная форма, характеризующаяся отсутствием первичного поражения центральной нервной системы. Проявления варьируют от бессимптомных до тяжелых висцеральных и костных поражений.
• 2 тип (острый нейронопатический или инфантильный): Тяжелая, быстро прогрессирующая форма с ранним началом (первые месяцы жизни) и выраженной неврологической симптоматикой.
• 3 тип (хронический нейронопатический или подострый): Промежуточная форма, сочетающая висцеральные и костные проявления, как при 1 типе, с неврологическими нарушениями, менее выраженными, чем при 2 типе, и более поздним дебютом.

Типы 2 и 3 классифицируются как нейронопатические формы болезни Гоше из-за вовлечения нервной системы в патологический процесс.

Клиническая Картина Заболевания

Клинические проявления болезни Гоше крайне гетерогенны и зависят от типа заболевания, возраста пациента и степени вовлечения различных органов и систем.

Болезнь Гоше 1 типа (ненейронопатическая):

• Гепатоспленомегалия: Увеличение печени и селезенки – наиболее частый симптом. Может варьировать от умеренного до выраженного.
• Цитопения: Анемия, тромбоцитопения и лейкопения, обусловленные гиперспленизмом и инфильтрацией костного мозга клетками Гоше. Проявляются слабостью, утомляемостью, кровоточивостью.
• Поражение костной системы: Боли в костях, костные кризы (острые эпизоды интенсивной боли), остеонекрозы, остеопения, остеопороз, патологические переломы. Характерна деформация костей, в том числе "колба Эрленмейера" в дистальных отделах бедренных костей.
• Задержка физического развития и полового созревания.
• В редких случаях у взрослых пациентов могут развиваться неврологические проявления в виде периферической нейропатии и синдрома паркинсонизма.

Болезнь Гоше 2 типа (острая нейронопатическая):

• Ранний дебют: Первые месяцы жизни.
• Выраженная неврологическая симптоматика: Бульбарный синдром (нарушение глотания, речи), тризм, фиксированное косоглазие, гипертонус, спастичность, судороги, задержка психомоторного развития, регресс навыков.
• Тяжелая гепатоспленомегалия с риском вторичных инфекций.
• Перинатально-летальная форма может проявляться внутриутробной водянкой плода, ихтиозом и смертью в неонатальном периоде.

Болезнь Гоше 3 типа (хроническая нейронопатическая):

• Более поздний дебют и медленное прогрессирование, чем при 2 типе. Неврологические симптомы обычно появляются в возрасте 6-15 лет.
• Неврологические проявления: Окуломоторная апраксия (ОМА), косоглазие, миоклонии, экстрапирамидная ригидность, интеллектуальные нарушения (от легких до деменции), расстройства речи и письма, поведенческие изменения, психозы.
• Выраженная гепатоспленомегалия и поражение костей, включая деформации грудной клетки (бочкообразная грудная клетка) и кифосколиоз.

Редкие проявления болезни Гоше:

• Поражение легких с развитием легочной гипертензии (чаще после спленэктомии).
• Гошеромы (псевдоопухоли) в печени и селезенке.
• Моноклональная гаммапатия с риском миеломной болезни (преимущественно у взрослых).
• Сердечно-сосудистая форма (3С тип): Кальцификация клапанов сердца и крупных сосудов, сердечная недостаточность, ОМА, помутнение роговицы, задержка умственного развития, эпилепсия.

Диагностика Заболевания

Диагностика болезни Гоше основана на комплексе данных, включающем:

• Клинические проявления и анамнез: Семейный анамнез, наличие характерных симптомов (гепатоспленомегалия, цитопения, костные проявления, неврологические нарушения).

• Физикальное обследование: Оценка размеров печени и селезенки, признаков геморрагического синдрома, состояния костно-суставной и нервной систем.

• Лабораторные исследования:

  • Общий анализ крови: Оценка гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.
  • Биохимический анализ крови: Оценка функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин), липидного профиля, уровня кальция, фосфора, железа, ферритина.
  • Коагулограмма: Оценка свертывающей системы крови (АЧТВ, ПВ, МНО).
  • Определение активности β-глюкозидазы в лейкоцитах или фибробластах: Ключевой диагностический тест, подтверждающий дефицит фермента. Часто используется метод тандемной масс-спектрометрии в пятнах высушенной крови.
  • Определение концентрации глюкозилсфингозина (Lyso-Gb1) в крови: Биомаркер болезни Гоше, используется для диагностики и мониторинга терапии.
  • Молекулярно-генетическое тестирование (анализ гена GBA): Подтверждает диагноз и позволяет идентифицировать тип мутации, что может иметь прогностическое значение.

• Инструментальные исследования:

  • УЗИ органов брюшной полости: Оценка размеров печени и селезенки, выявление очаговых поражений (гошером).
  • МРТ печени и селезенки: Более детальная визуализация органов брюшной полости.
  • Рентгенография костей скелета: Выявление костных изменений (остеопения, остеопороз, деформации, переломы).
  • МРТ бедренных костей и тазобедренных суставов: Оценка инфильтрации костного мозга, диагностика костных кризов и асептического некроза головки бедренной кости.
  • Рентгеновская денситометрия: Оценка минеральной плотности костной ткани.
  • Эхокардиография и ЭКГ: Диагностика легочной гипертензии и поражения сердца.
  • Функция внешнего дыхания (ФВД): Оценка легочной функции.
  • Электроэнцефалография (ЭЭГ) с видеомониторингом: Диагностика эпилептической активности при нейронопатических формах.
  • Офтальмоскопия: Выявление поражения глаз (окуломоторная апраксия, косоглазие, помутнение роговицы).
  • МРТ или КТ головного мозга: Визуализация поражений головного мозга при нейронопатических формах.
  • Аудиометрия: Оценка слуховой функции при нейронопатических формах.
  • Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): При наличии жалоб на поражение верхних отделов ЖКТ.

Дифференциальная диагностика проводится с другими лизосомными болезнями накопления (болезнь Ниманна-Пика, GM1- и GM2-ганглиозидозы), гематологическими заболеваниями (лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания), заболеваниями печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона), костными заболеваниями (болезнь Пертеса, остеомиелит) и другими наследственными метаболическими болезнями.

Медико-генетическое консультирование рекомендовано семьям с детьми, страдающими болезнью Гоше, для оценки генетического риска и возможностей пренатальной диагностики.

Лечение Заболевания

Основным методом лечения болезни Гоше 1 типа и некоторых случаев 3 типа является ферментная заместительная терапия (ФЗТ). ФЗТ заключается в пожизненном внутривенном введении рекомбинантного фермента глюкоцереброзидазы.

Препараты ФЗТ, зарегистрированные в РФ:

• Имиглюцераза
• Велаглюцераза альфа
• Талиглюцераза альфа

ФЗТ эффективно купирует висцеральные и костные проявления болезни Гоше, нормализует показатели крови, уменьшает размеры печени и селезенки, купирует костные боли и предотвращает развитие костных осложнений, улучшает качество жизни пациентов. Однако ФЗТ не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на неврологические проявления нейронопатических форм болезни Гоше.

Доза препарата ФЗТ подбирается индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания и клинического ответа. Введение препаратов ФЗТ обычно проводится 1 раз в 2 недели.

При болезни Гоше 2 типа ФЗТ неэффективна.

Симптоматическое лечение:

• Обезболивание: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для купирования костных болей и костных кризов (с осторожностью при тромбоцитопении).
• Препараты кальция и витамина D: Для профилактики и лечения остеопении и остеопороза.
• Хирургическое лечение: Эндопротезирование суставов при необратимых костных поражениях, вызванных остеоартрозом, для купирования хронической боли и восстановления функции.
• Спленэктомия: Не рекомендуется, так как может усугубить течение заболевания и привести к накоплению клеток Гоше в других органах. Ранее выполненная спленэктомия может быть фактором риска легочной гипертензии.

Медицинская Реабилитация

Медицинская реабилитация при болезни Гоше направлена на поддержание и улучшение качества жизни пациентов. Включает:

• Психологическая поддержка: Консультации психолога для оценки и коррекции психологического состояния, связанного с хроническим заболеванием и его проявлениями.
• Оценка и коррекция интеллектуального развития: Для пациентов с нейронопатическими формами.
• Физическая реабилитация и лечебная физкультура: Для поддержания физической активности, улучшения мышечной силы и координации, профилактики ожирения. Рекомендуются умеренные физические нагрузки, плавание. Следует избегать контактных видов спорта и травмоопасных активностей, особенно при спленомегалии и риске переломов.

Профилактика Заболевания

Первичная профилактика болезни Гоше не разработана.

Вторичная профилактика:

• Генетическое консультирование: Для семей с детьми, страдающими болезнью Гоше, для оценки риска рождения больных детей в последующих беременностях.
• Пренатальная диагностика: Возможна путем молекулярно-генетического исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Для пар, планирующих ЭКО.

Профилактика инфекций:

• Вакцинация: Пациенты с болезнью Гоше, особенно после спленэктомии или с нарушением функции селезенки, относятся к группе риска по инфекционным заболеваниям. Рекомендована вакцинация в соответствии с национальным календарем прививок, а также вакцинация против Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis. Ежегодная вакцинация против гриппа.

Организация Медицинской Помощи

Медицинская помощь пациентам с болезнью Гоше оказывается в рамках специализированной медицинской помощи в стационарных и амбулаторных условиях. Ведение пациентов осуществляется мультидисциплинарной командой специалистов, включая педиатров, гематологов, гастроэнтерологов, неврологов, ортопедов, генетиков и других специалистов.

Показания для плановой госпитализации:

• Диагностика и лечение, требующие продолжительного медицинского наблюдения.
• Проведение экспертиз и обследований, невозможных в амбулаторных условиях.
• Состояния, требующие активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (хирургическая коррекция деформаций, подбор противосудорожной терапии, контроль эффективности ФЗТ).
• Отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных условиях.

Показания для неотложной/экстренной госпитализации:

• Острые угрожающие жизни состояния и осложнения, требующие неотложного лечения, интенсивной терапии и круглосуточного медицинского наблюдения.

Критерии Оценки Качества Медицинской Помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают:

• Выполнение определения активности β-глюкозидазы в крови при постановке диагноза.
• Проведение молекулярно-генетического исследования гена GBA при постановке диагноза.
• Назначение пожизненной ФЗТ пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Гоше 1 и 3 типов (при наличии показаний).
• Проведение МРТ или УЗИ печени и селезенки.
• Проведение общего клинического анализа крови развернутого.
• Определение содержания глюкозилсфингозина (Lyso-Gb1) в крови до начала лечения и для мониторинга терапии.

Ранняя диагностика, своевременное начало ФЗТ и комплексный подход к ведению пациентов с болезнью Гоше позволяют значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов, особенно при 1 типе заболевания. Для нейронопатических форм болезни Гоше, особенно 2 типа, прогноз остается серьезным, и усилия направлены на симптоматическую терапию и поддержку пациентов и их семей.