Другие плазмоклеточные новообразования клинические рекомендации

Введение

Моноклональные гаммапатии представляют собой группу заболеваний, характеризующихся пролиферацией клона плазматических клеток или В-лимфоцитов, приводящей к избыточной продукции моноклонального иммуноглобулина (парапротеина). В клинической практике выделяют ряд состояний, связанных с моноклональными гаммапатиями, которые, несмотря на общую природу, отличаются по патогенезу, клиническим проявлениям и подходам к лечению. Данный обзор предназначен для медицинских специалистов и обобщает ключевую информацию о моноклональной гаммапатии с почечным значением (МГПЗ), AL-амилоидозе и POEMS-синдроме, включая определение, этиологию, патогенез, эпидемиологию, классификацию, клиническую картину, диагностику, лечение, медицинскую реабилитацию и профилактику.

Этиология и патогенез

Моноклональная гаммапатия с почечным значением (МГПЗ) развивается в результате секреции нефротоксичного моноклонального иммуноглобулина аберрантными плазматическими клетками или В-лимфоцитами. Важно отметить, что гематологические критерии для начала противоопухолевой терапии при этом не достигаются, однако поражение почек требует немедленного клон-редуцирующего лечения. Патогенез МГПЗ многообразен и зависит от типа парапротеина и механизма его нефротоксического действия, включая кристаллизацию в канальцах, активацию комплемента, отложение в гломерулах и сосудах почек.

AL-амилоидоз (AL-A) – системное заболевание, обусловленное отложением амилоидных фибрилл, образованных из моноклональных легких цепей иммуноглобулинов. Аномальный фолдинг и агрегация легких цепей приводят к формированию амилоида, который инфильтрирует различные органы и ткани, вызывая их дисфункцию. Генетические факторы и нарушения протеолиза также играют роль в патогенезе AL-амилоидоза. Заболевание характеризуется низкой пролиферативной активностью плазматических клеток в костном мозге.

POEMS-синдром – редкое паранеопластическое заболевание, связанное с плазмоклеточной дискразией. Патогенез до конца не изучен, но ключевую роль отводят повышенной продукции провоспалительных цитокинов, особенно фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF вызывает повышение проницаемости сосудов, неоангиогенез и является важным медиатором клинических проявлений POEMS-синдрома, включая полинейропатию, органомегалию, эндокринопатии, моноклональную гаммапатию и изменения кожи. Генетические исследования выявляют гетерогенность мутационного спектра плазматических клеток при POEMS-синдроме.

Эпидемиология

Эпидемиологические данные по МГПЗ ограничены, заболеваемость и распространенность точно не известны. Среди пациентов с моноклональной гаммапатией и поражением почек, МГПЗ подтверждается в значительном проценте случаев.

AL-амилоидоз имеет более четкие эпидемиологические показатели. Заболеваемость в США составляет 10-14 случаев на 1 миллион населения в год, распространенность - около 40 на 1 миллион. Медиана возраста на момент диагностики – 63 года. Данные по России ограничены.

POEMS-синдром является крайне редким заболеванием. Распространенность, по данным исследований в Японии, составляет около 0,3 на 100 000 человек. Медиана возраста заболевших – 51 год, с преобладанием мужчин.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) рассматриваемые состояния кодируются следующим образом:

• C90 - Множественная миелома и другие плазмоклеточные новообразования (за исключением C90.0, C90.1, C90.2, C90.3, которые соответствуют множественной миеломе, плазмоклеточной лейкемии, солитарной плазмоцитоме кости и внекостной плазмоцитоме соответственно). Данный код охватывает МГПЗ, AL-амилоидоз и POEMS-синдром как "другие уточненные плазмоклеточные новообразования".

Классификация заболевания или состояния

Моноклональная гаммапатия с почечным значением (МГПЗ) объединяет широкий спектр нозологических форм, классифицируемых на основе типа парапротеина и механизма поражения почек. К ним относятся: AL-амилоидоз, AH-амилоидоз, болезнь отложения легких/тяжелых цепей иммуноглобулинов, пролиферативный гломерулонефрит с отложением моноклональных иммуноглобулинов, иммунотактоидный и фибриллярный гломерулонефриты, кристаллические нефропатии, С3-гломерулопатия, тромботическая микроангиопатия, криоглобулинемический гломерулонефрит и другие.

AL-амилоидоз классифицируется по системам стадирования, основанным на прогностических факторах, таких как уровень NT-proBNP и тропонина, отражающих степень поражения сердца. Наиболее распространенные системы стадирования – Mayo 2004, Revised Mayo Clinic System (2012) и система стадирования поражения почек Palladini G (2014). Эти системы позволяют оценить прогноз и стратифицировать пациентов для выбора терапии.

POEMS-синдром диагностируется на основании комплекса критериев, включающих два обязательных (полинейропатия и моноклональная гаммапатия), один из трех больших (болезнь Кастлемана, остеосклеротические очаги, повышенный VEGF) и один из шести малых критериев (органомегалия, отеки, эндокринопатия, изменения кожи, отек диска зрительного нерва, тромбоцитоз/полицитемия).

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина МГПЗ крайне разнообразна и зависит от конкретной нозологической формы. Общими проявлениями являются протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, гематурия. Для проксимальной тубулопатии характерен синдром Фанкони. Системные проявления встречаются при AL/AH-амилоидозе и болезни отложения легких/тяжелых цепей.

AL-амилоидоз характеризуется полиорганным поражением. Наиболее часто поражаются сердце (сердечная недостаточность, аритмии), почки (нефротический синдром, ХБП), нервная система (полинейропатия, автономная дисфункция), желудочно-кишечный тракт (нарушение моторики, мальабсорбция), печень (гепатомегалия, холестаз), мягкие ткани (макроглоссия, артропатия, кожные изменения).

POEMS-синдром проявляется комплексом симптомов, отраженных в акрониме POEMS:

• Полинейропатия (обязательный симптом, восходящая, сенсомоторная)
• Органомегалия (гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия)
• Эндокринопатии (гипогонадизм, гипотиреоз, сахарный диабет и др.)
• Моноклональная гаммапатия (преимущественно лямбда-тип)
• Скин (изменения кожи: гиперпигментация, гипертрихоз, гемангиомы и др.)

Другие частые проявления включают отеки, тромбоцитоз, полицитемию, остеосклероз, легочную гипертензию и потерю веса.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика МГПЗ требует комплексного подхода, включающего:

• Лабораторные исследования: общий и биохимический анализ крови и мочи, протеинограмма, иммунофиксация сыворотки и мочи, определение свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов.
• Инструментальные исследования: УЗИ почек, КТ скелета или ПЭТ-КТ для исключения плазмоцитомы, ЭКГ, ЭхоКГ для оценки сердечной функции.
• Морфологическая диагностика: биопсия почки с иммуногистохимическим и ультраструктурным исследованием для идентификации депозитов моноклонального иммуноглобулина. Биопсия костного мозга с миелограммой и иммуногистохимией для оценки клональности плазматических клеток или В-лимфоцитов.

Диагностика AL-амилоидоза основывается на:

• Гистологическом подтверждении амилоидоза: окраска Конго-красным с зеленым свечением в поляризованном свете в биоптате любого органа (подкожная жировая клетчатка, костный мозг, слюнные железы, почка, сердце, печень и др.).
• Типирование амилоида: иммуногистохимия, иммунофлуоресценция или масс-спектрометрия для доказательства AL-типа амилоида (связь с моноклональными легкими цепями).
• Выявление поражения органов-мишеней: клинические признаки, лабораторные и инструментальные методы исследования (ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ сердца, УЗИ и КТ органов брюшной полости, ЭМГ, ЭГДС и др.).
• Лабораторные исследования: аналогичны МГПЗ, включая определение СЛЦ, NT-proBNP, тропонинов.

Диагностика POEMS-синдрома устанавливается на основании диагностических критериев. Включает:

• Клиническое обследование: оценка полинейропатии, органомегалии, эндокринопатий, кожных изменений и других симптомов.
• Лабораторные исследования: общий и биохимический анализ крови, протеинограмма, иммунофиксация, определение VEGF, витамина B12.
• Инструментальные исследования: КТ скелета или ПЭТ-КТ для выявления остеосклеротических очагов, ЭМГ, ЭхоКГ, КТ органов брюшной полости и грудной клетки.
• Морфологическое исследование: биопсия костного мозга, лимфатического узла (при лимфаденопатии) для исключения других заболеваний и подтверждения плазмоклеточной дискразии или болезни Кастлемана.

Лечение заболевания

Лечение МГПЗ направлено на редукцию клона плазматических клеток или В-лимфоцитов для снижения продукции нефротоксичного парапротеина и сохранения функции почек. Стратегия лечения зависит от типа клона (плазмоклеточный или лимфоидный). При плазмоклеточном клоне применяют режимы на основе бортезомиба (VCd, VMP, DaraVCd, DaraVMP, DaraRd), леналидомида (Rd). Для молодых пациентов возможна высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК. При лимфоплазмоцитарном клоне используются режимы с ритуксимабом (RitVd, RitBe, RitCd). При лимфоидном клоне – хлорамбуцил с обинутузумабом или ритуксимабом, бендамустин с ритуксимабом, ибрутиниб, ритуксимаб с флударабином и циклофосфамидом, венетоклакс.

Лечение AL-амилоидоза также направлено на эрадикацию клона плазматических клеток, продуцирующих амилоидогенные легкие цепи. Для впервые диагностированного AL-амилоидоза применяют режимы на основе даратумумаба (DaraVCd), бортезомиба (VCd, VMd, Vd), мелфалана с дексаметазоном (Md), леналидомида (Rd, RCd). Выбор терапии зависит от стадии, возраста и сопутствующих заболеваний. Для пациентов моложе 70 лет без тяжелого поражения органов возможно проведение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК после индукционной терапии (VCd, DaraVCd). При рецидиве применяют даратумумаб в монорежиме, иксазомиб с дексаметазоном, леналидомид- или помалидомид-содержащие режимы, повторение ранее эффективной терапии. Сопроводительная терапия AL-амилоидоза включает диуретики при нефротическом синдроме и сердечной недостаточности, заместительную почечную терапию, антикоагулянты при фибрилляции предсердий и нефротическом синдроме.

Лечение POEMS-синдрома определяется распространенностью заболевания (количество очагов остеосклероза и наличие клональных плазматических клеток в костном мозге). При ограниченном процессе (1-2 очага остеосклероза без клональных клеток в костном мозге) показана лучевая терапия. При распространенном процессе (≥3 очагов или наличие клональных клеток) – системная терапия: бортезомиб с дексаметазоном (Vd), леналидомид с дексаметазоном (Rd), даратумумаб с леналидомидом и дексаметазоном (DaraRd), мелфалан с дексаметазоном (Md). Для пациентов моложе 65 лет возможна высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК. При рецидиве используются альтернативные режимы.

Медицинская реабилитация

Специфических методов реабилитации при МГПЗ, AL-амилоидозе и POEMS-синдроме не существует. Реабилитация носит комплексный характер и направлена на медицинскую и социально-психологическую адаптацию пациента. Программа реабилитации разрабатывается индивидуально и зависит от проявлений заболевания, проведенного лечения и осложнений. Она может включать нефрологическую, кардиологическую или неврологическую реабилитацию, психологическую поддержку и социальную помощь.

Профилактика Других плазмоклеточных новообразований

Первичная профилактика МГПЗ, AL-амилоидоза и POEMS-синдрома не разработана, поскольку этиология и патогенез заболеваний до конца не изучены, а факторы риска не определены. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление рецидивов и прогрессирования заболеваний. Диспансерное наблюдение включает регулярный мониторинг парапротеина, СЛЦ, VEGF (при POEMS), функции почек, сердца и других пораженных органов. Рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа для профилактики инфекционных осложнений, особенно у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с МГПЗ, AL-амилоидозом и POEMS-синдромом оказывается в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилям "гематология", "нефрология", "кардиология" и "неврология", а также на основе клинических рекомендаций и стандартов медицинской помощи. Первичная специализированная помощь оказывается в центрах амбулаторной помощи или первичных отделениях терапевтического, нефрологического, кардиологического или неврологического профиля. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-гематологами в стационарных условиях и условиях дневного стационара медицинских организаций, имеющих лицензию и соответствующие ресурсы. Тактика обследования и лечения определяется врачами-гематологами с привлечением специалистов других профилей и консилиумов. Показания к госпитализации определяются врачом-гематологом или консилиумом врачей.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают выполнение ключевых диагностических и лечебных мероприятий в соответствии с клиническими рекомендациями. Для МГПЗ, AL-амилоидоза и POEMS-синдрома критерии качества включают:

• Выполнение развернутого общего анализа крови и мочи.
• Выполнение биохимического анализа крови с определением ключевых показателей.
• Выполнение иммунохимического исследования крови и мочи (протеинограмма, иммунофиксация, СЛЦ).
• Определение СКФ.
• Цитологическое и патологоанатомическое исследование костного мозга.
• Выполнение КТ скелета или ПЭТ-КТ.
• Гистологическое подтверждение и типирование амилоида (для AL-амилоидоза).
• Определение уровня NT-proBNP и тропонинов (для AL-амилоидоза).
• Определение уровня VEGF (для POEMS-синдрома).
• Оценка эффекта лечения по международным критериям.
• Начало специфической противоопухолевой терапии при наличии показаний.