Дефицит лизосомой кислой липазы клинические рекомендации

Введение

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ), также известный как болезнь накопления эфиров холестерина, представляет собой редкое, генетически обусловленное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления. В основе патологии лежит недостаточность фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ), что приводит к нарушению метаболизма липидов и накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в различных органах и тканях. ДЛКЛ является прогрессирующим заболеванием, которое может проявляться в различных возрастах, от младенчества до взрослой жизни, с широким спектром клинических проявлений.

Этиология и патогенез

ДЛКЛ вызывается мутациями в гене LIPA, расположенном на 10-й хромосоме. Этот ген кодирует фермент лизосомную кислую липазу, необходимую для гидролиза эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах клеток. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что для развития ДЛКЛ необходимо наличие мутаций в обеих копиях гена LIPA. В настоящее время известно более 100 различных мутаций в гене LIPA, приводящих к ферментной недостаточности.

В норме ЛКЛ расщепляет эфиры холестерина и триглицериды, поступающие в лизосомы клеток, на свободный холестерин и жирные кислоты. Эти продукты метаболизма играют важную роль в регуляции клеточного метаболизма липидов, включая синтез и захват холестерина. При дефиците ЛКЛ происходит накопление нерасщепленных эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах, что приводит к клеточной дисфункции, повреждению органов и развитию клинических симптомов ДЛКЛ. Накопление липидов активирует стериновый регуляторный элемент-связывающий белок (СРЭСБ), что парадоксальным образом стимулирует эндогенный синтез холестерина, усугубляя дислипидемию.

Эпидемиология

ДЛКЛ – редкое заболевание, распространенность которого варьирует в разных популяциях. Согласно оценкам, общая частота ДЛКЛ составляет от 1:40,000 до 1:300,000 живорожденных. Инфантильная форма, болезнь Вольмана, встречается реже, примерно в 2-2,5 раза, с частотой 1:100,000 - 1:500,000 новорожденных. Исследования в России выявили частоту ДЛКЛ около 1:70,000 новорожденных. Различия в распространенности могут быть связаны с этническими и географическими факторами, а также с уровнем диагностики заболевания.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) кодируется как E75.5 Другие нарушения накопления липидов. Это заболевание классифицируется в разделе "Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ".

Классификация заболевания

ДЛКЛ подразделяют на два основных клинических фенотипа, представляющих собой спектр проявлений заболевания:

• Инфантильная форма (Болезнь Вольмана): Характеризуется ранним началом, обычно в первые 6 месяцев жизни, и быстрым прогрессированием. Тяжелая форма с минимальной или отсутствующей остаточной активностью фермента.
• Болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ): Начинается позже, как правило, после 6 месяцев (чаще в 2-5 лет), и протекает медленнее. Менее тяжелая форма с некоторой остаточной активностью фермента (1-12% от нормы).

Важно отметить, что ДЛКЛ представляет собой континуум клинических проявлений, и разделение на две формы является несколько условным, поскольку встречаются пациенты с промежуточными фенотипами.

Клиническая картина

Клиническая картина ДЛКЛ крайне вариабельна и зависит от возраста начала заболевания и степени ферментной недостаточности.

Инфантильная форма (Болезнь Вольмана) является наиболее тяжелой и быстро прогрессирующей. Ключевые симптомы включают:

• Желудочно-кишечные расстройства: Рвота, диарея, стеаторея, вздутие живота, приводящие к мальабсорбции и нарушению питания.
• Гепатоспленомегалия: Значительное увеличение печени и селезенки.
• Задержка роста и развития: Выраженная гипотрофия, кахексия.
• Лихорадка: Интермиттирующая лихорадка неинфекционной природы.
• Анемия и тромбоцитопения: Снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов.
• Кальцификация надпочечников: Характерный, но не облигатный признак (встречается примерно в 50% случаев).
• Неврологические проявления: Вялость, астения, гиперрефлексия, печеночная энцефалопатия.
• Печеночная недостаточность: Быстро прогрессирующая, приводящая к циррозу печени.

Без лечения болезнь Вольмана обычно приводит к летальному исходу в течение первого года жизни.

Болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) имеет более медленное прогрессирование и менее выраженные симптомы. Основные проявления включают:

• Гепатомегалия: Увеличение печени, часто является первым и наиболее распространенным симптомом.
• Синдром цитолиза: Повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
• Дислипидемия: Повышение общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, снижение или нормальный уровень холестерина ЛПВП (гиперлипопротеинемия IIb типа).
• Спленомегалия: Увеличение селезенки, менее выраженное, чем при болезни Вольмана.
• Синдром мальабсорбции: Диарея, стеаторея, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (менее выражены, чем при болезни Вольмана).
• Фиброз и цирроз печени: Прогрессируют медленнее, но могут развиться со временем.
• Атеросклероз: Ускоренное развитие атеросклероза из-за дислипидемии, приводящее к сердечно-сосудистым заболеваниям в молодом возрасте (ИБС, ОНМК).
• Редко - кальцификация надпочечников: Встречается значительно реже, чем при болезни Вольмана.

БНЭХ может варьировать по тяжести, и у некоторых пациентов заболевание может оставаться недиагностированным до взрослого возраста, проявляясь неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) или криптогенным циррозом печени.

Диагностика заболевания

Диагностика ДЛКЛ требует комплексного подхода, включающего клиническую оценку, лабораторные и инструментальные исследования.

Ключевые методы диагностики:

• Определение активности лизосомной кислой липазы (ЛКЛ): "Золотой стандарт" диагностики. Измеряется в сухих пятнах крови или лейкоцитах периферической крови. Значительно сниженная активность ЛКЛ подтверждает диагноз.
• Молекулярно-генетическое исследование гена LIPA: Выявление мутаций в гене LIPA подтверждает диагноз на генетическом уровне и позволяет провести медико-генетическое консультирование семьи.
• Общий (клинический) анализ крови развернутый: Оценка уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов для выявления анемии, лейкопении, тромбоцитопении.
• Анализ крови биохимический общетерапевтический: Оценка функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, ГГТ), липидного профиля (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), общего белка, альбумина. Характерно повышение трансаминаз, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
• Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза): Оценка свертывающей системы крови (протромбиновое время, МНО, АЧТВ) для контроля функции печени и выявления нарушений гемостаза.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости и забрюшинного пространства: Оценка размеров печени, селезенки, надпочечников, выявление стеатоза, фиброза, цирроза печени, кальцификатов надпочечников (особенно при болезни Вольмана). Дуплексное сканирование сосудов печени и селезенки для оценки портальной гипертензии.
• Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): При наличии признаков портальной гипертензии для оценки варикозного расширения вен пищевода и желудка.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости: Для детальной оценки состояния печени, степени жировой дистрофии, фиброза, особенно при БНЭХ. Эластография печени (эластометрия печени) для оценки стадии фиброза.
• Электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография (ЭхоКГ): Оценка состояния сердечно-сосудистой системы, особенно при БНЭХ, учитывая риск раннего атеросклероза. Ультразвуковая допплерография сосудов головы и шеи для диагностики атеросклероза.
• Биопсия печени: Не является рутинным методом диагностики, но может быть выполнена для оценки морфологических изменений печени, степени стеатоза и фиброза, особенно в дифференциально-диагностических целях.

Дифференциальная диагностика ДЛКЛ проводится с другими лизосомными болезнями накопления (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше), неалкогольной жировой болезнью печени, семейной гиперхолестеринемией, криптогенным циррозом печени, гепатитами неясной этиологии.

Лечение заболевания

Лечение ДЛКЛ направлено на замедление прогрессирования заболевания, уменьшение накопления липидов в органах и тканях, и облегчение симптомов. Лечение включает патогенетическую и симптоматическую терапию.

Патогенетическое лечение:

• Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) себелипазой альфа: Рекомбинантная форма человеческой лизосомной кислой липазы, является основным патогенетическим методом лечения как болезни Вольмана, так и БНЭХ. Вводится внутривенно инфузионно. ФЗТ позволяет восстановить уровень ферментной активности, гидролизовать накопленные эфиры холестерина и предотвратить их дальнейшее накопление. Эффективна в замедлении прогрессирования заболевания, уменьшении гепатоспленомегалии, улучшении функции печени, снижении уровня липидов в крови. Дозировка и частота введения зависят от возраста пациента и формы ДЛКЛ. Премедикация антигистаминными средствами и/или НПВП может быть необходима для предотвращения инфузионных реакций.

Симптоматическое лечение:

• Диетотерапия: Низкожировая диета с ограничением животных жиров и холестерина, увеличением доли растительных белков и сложных углеводов. Для коррекции дислипидемии и уменьшения нагрузки на печень.
• Витаминотерапия: Восполнение дефицита витаминов, особенно жирорастворимых (A, D, E, K), из-за мальабсорбции.
• Коррекция надпочечниковой недостаточности: Заместительная терапия кортикостероидами при болезни Вольмана с кальцификацией надпочечников и признаками надпочечниковой недостаточности.
• Лечение осложнений: Терапия печеночной недостаточности, портальной гипертензии, сердечно-сосудистых осложнений в соответствии с клиническими рекомендациями.

Хирургическое лечение:

• Трансплантация печени: Рассматривается в редких случаях декомпенсированного цирроза печени при неэффективности ФЗТ. Трансплантация печени не устраняет системные проявления ДЛКЛ и не останавливает прогрессирование заболевания в других органах. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) не рекомендуется в качестве первой линии терапии.

Паллиативная помощь: Направлена на улучшение качества жизни пациентов с тяжелыми формами ДЛКЛ и их семей, включает психологическую поддержку, обезболивание, симптоматическое лечение.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при ДЛКЛ включает психологическую поддержку пациентов и их семей. Заболевание является хроническим и прогрессирующим, поэтому психологическая адаптация к диагнозу и жизни с болезнью имеет важное значение. Рекомендуются консультации психолога или медицинского психолога.

Профилактика Других нарушений накопления липидов

Профилактика ДЛКЛ заключается в медико-генетическом консультировании семей с целью оценки генетического риска и обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.

• Медико-генетическое консультирование: Рекомендуется всем семьям, имеющим ребенка с ДЛКЛ. Обсуждение риска рождения больного ребенка при последующих беременностях (25% для аутосомно-рецессивного наследования).
• Пренатальная диагностика: Возможна для последующих беременностей в семьях с ДЛКЛ. Проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами путем исследования ДНК из биоптата ворсин хориона или клеток амниотической жидкости.
• Преимплантационная генетическая диагностика: Доступна для пар, планирующих беременность с помощью ЭКО.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с ДЛКЛ требует мультидисциплинарного подхода с участием гастроэнтерологов, педиатров/терапевтов, генетиков, диетологов, кардиологов и других специалистов. Важными принципами организации медицинской помощи являются:

• Информирование пациента и семьи: Предоставление полной информации о заболевании, его течении, прогнозе, лечении.
• Комплексный подход: Оказание первичной, специализированной и паллиативной помощи на всех этапах заболевания.
• Мультидисциплинарная команда: Обеспечение взаимодействия специалистов разных профилей.
• Доступность специализированной помощи: Направление пациентов в центры, имеющие опыт ведения ДЛКЛ.
• Психологическая поддержка: Оказание психологической помощи пациентам и семьям.

Показания для госпитализации включают необходимость диагностики, лечения, требующих круглосуточного наблюдения, проведения ФЗТ, а также острые состояния и обострения заболевания. Выписка производится при стабилизации состояния, отсутствии угрозы жизни и необходимости в круглосуточном наблюдении.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при ДЛКЛ включают выполнение ключевых диагностических и лечебных мероприятий, соответствующих клиническим рекомендациям:

Для болезни Вольмана:

1. Определение активности лизосомной кислой липазы или молекулярно-генетическое исследование.
2. Назначение ферментной заместительной терапии (себелипаза альфа) при отсутствии противопоказаний.
3. Выполнение УЗИ органов брюшной полости и дуплексного сканирования сосудов печени.
4. Выполнение УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, включая надпочечники.
5. Проведение консультации врача-генетика.
6. Выполнение биохимического анализа крови общетерапевтического при диагностике и диспансерном наблюдении.

Для болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ):

1. Определение активности лизосомной кислой липазы или молекулярно-генетическое исследование.
2. Назначение ферментной заместительной терапии (себелипаза альфа) при отсутствии противопоказаний.
3. Регистрация ЭКГ каждые 1-2 года.
4. Проведение ЭхоКГ каждые 1-2 года.
5. Выполнение УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, дуплексного сканирования сосудов печени и селезенки.
6. Проведение консультации врача-генетика.
7. Выполнение биохимического анализа крови общетерапевтического при диагностике и диспансерном наблюдении каждые 3-6 месяцев.
8. Выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого (если не проводился в предшествующие 6 месяцев).