Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы клинические рекомендации

Введение

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы (3-ГМКоАЛД) — это редкое генетически обусловленное заболевание метаболизма, относящееся к группе наследственных органических ацидурий. В основе патологии лежит недостаточность фермента 3-ГМКоА лиазы, играющего ключевую роль в процессах расщепления лейцина и синтеза кетоновых тел. Это приводит к накоплению токсичных метаболитов и нарушению энергетического обмена, что может вызывать тяжелые клинические проявления, особенно в периоды метаболического стресса.

Этиология и патогенез

3-ГМКоАЛД вызывается мутациями в гене HMGCL, расположенном на первой хромосоме. Ген HMGCL кодирует фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазу, который функционирует в митохондриях и пероксисомах различных тканей, включая печень, мозг и мышцы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для проявления болезни необходимо наличие двух мутантных копий гена, полученных от обоих родителей.

Фермент 3-ГМКоАЛ участвует в двух важных метаболических путях: катаболизме лейцина и кетогенезе. При дефиците фермента нарушается нормальное расщепление лейцина, что приводит к накоплению промежуточных продуктов, таких как 3-гидрокси-3-метилглутаровая, 3-метилглутаровая и 3-гидроксиизовалериановая кислоты. Одновременно нарушается синтез кетоновых тел, которые являются важным источником энергии, особенно для мозга в условиях голодания или повышенной потребности в энергии. Накопление токсичных метаболитов и дефицит кетоновых тел приводят к метаболическому дисбалансу и клеточной дисфункции, обуславливая клинические проявления заболевания. Вторичный дефицит карнитина, возникающий из-за выведения метаболитов с карнитином, может усугублять состояние, приводя к гипогликемии, гепатомегалии и кардиомиопатии.

Эпидемиология

Распространенность 3-ГМКоАЛД варьирует в различных популяциях. В среднем, частота заболевания оценивается как 1 случай на 1 миллион новорожденных. Однако в некоторых регионах, таких как Саудовская Аравия, Бразилия и Португалия, частота встречаемости может быть выше, что связано с эффектом основателя и распространенностью определенных мутаций в гене HMGCL. В Российской Федерации точные эпидемиологические данные по 3-ГМКоАЛД в настоящее время отсутствуют.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) дефицит 3-ГМКоАЛ лиазы классифицируется как:

E71.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

В МКБ-11 заболевание отнесено к:

5C52.02 - Нарушения метаболизма кетоновых тел.

Также используются коды OMIM: 246450 и ORPHA code: 20 для идентификации заболевания в международных базах данных генетических и редких заболеваний.

Классификация заболевания или состояния

В настоящее время общепринятая классификация дефицита 3-ГМКоАЛ лиазы отсутствует. Клинические проявления заболевания могут варьировать от неонатального дебюта до позднего начала во взрослом возрасте, однако, эти различия не выделены в отдельные классификационные группы.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина 3-ГМКоАЛД отличается значительной гетерогенностью. Первые признаки заболевания часто проявляются в периоде новорожденности или на первом году жизни, но в редких случаях дебют возможен и во взрослом возрасте.

Типичные проявления включают метаболические кризы, провоцируемые голоданием, инфекциями или физическими нагрузками. Кризы характеризуются:

• Рвотой и диареей, приводящими к дегидратации.
• Гипогликемией (низким уровнем сахара в крови), часто гипокетотической или некетотической.
• Метаболическим ацидозом (нарушением кислотно-щелочного баланса).
• Неврологическими симптомами: вялостью, летаргией, гипотонией, судорогами, вплоть до комы.

Вне периодов кризов могут наблюдаться:

• Гепатомегалия (увеличение печени).
• Гипераммониемия (повышенный уровень аммиака в крови).
• Задержка психомоторного развития.
• Неврологические осложнения: гипотония, задержка речевого и общего развития, когнитивные нарушения, эпилепсия, спастичность, энцефалопатия.
• Кардиомиопатия: дилатационная кардиомиопатия с аритмией.

В редких случаях могут возникать острый или рецидивирующий панкреатит, а также изменения со стороны центральной нервной системы, выявляемые при нейровизуализации (МРТ, КТ) - лейкодистрофия, церебральная атрофия, субдуральные гематомы и гигромы.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика 3-ГМКоАЛД основывается на комплексной оценке клинических данных, анамнеза и результатах лабораторных исследований.

Ключевые методы диагностики:

1. Анализ органических кислот мочи: Выявление повышенных уровней 3-гидрокси-3-метилглутаровой, 3-метилглутаровой, 3-гидроксиизовалериановой, 3-метилглутаконовой, адипиновой, субериновой и себациновой кислот является важным диагностическим маркером.
2. Анализ ацилкарнитинов крови: Повышение уровня 3-гидроксиизовалерилкарнитина (C5OH) в крови также указывает на дефект 3-ГМКоАЛ. Однако уровень C5OH может быть нормальным в некоторых случаях, поэтому нормальный результат не исключает диагноз.
3. Молекулярно-генетическое тестирование: Подтверждение диагноза на генетическом уровне осуществляется путем выявления биаллельных патогенных мутаций в гене HMGCL.

Дополнительные исследования:

• Общий и биохимический анализ крови: для оценки общего состояния, выявления ацидоза, гипогликемии, гипераммониемии, повышения печеночных ферментов.
• Исследование кислотно-основного состояния (КОС) и электролитов крови: для оценки метаболического ацидоза.
• Нейровизуализация (МРТ/КТ головного мозга): для исключения других заболеваний и выявления характерных для 3-ГМКоАЛД изменений.
• Эхокардиография (ЭхоКГ) и ЭКГ: для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца.
• УЗИ органов брюшной полости: для оценки размеров печени и исключения патологии поджелудочной железы.
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): при наличии судорог.

Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями, проявляющимися Рейе-подобным синдромом, включая другие органические ацидурии, нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот, системную недостаточность карнитина, а также с последствиями перинатального поражения нервной системы и другими неврологическими состояниями.

Лечение заболевания

Лечение 3-ГМКоАЛД направлено на предотвращение метаболических кризов, снижение уровня токсичных метаболитов и поддержание адекватного энергетического обмена.

Основные направления лечения:

1. Диетотерапия:
   • Ограничение потребления лейцина и общего белка: Снижение поступления лейцина с пищей помогает уменьшить образование токсичных метаболитов. Рекомендуется диета с ограничением белка до 1.5-2 г/кг/сутки.
   • Избегание длительного голодания: Регулярное питание, особенно в периоды стресса (болезни, вакцинации), критически важно для предотвращения катаболизма и развития метаболического криза.
   • Увеличение потребления углеводов: При интеркуррентных заболеваниях и риске метаболического криза рекомендуется увеличить потребление углеводов для обеспечения энергетических потребностей организма и подавления кетогенеза.
   • Исключение кетогенной диеты: Кетогенная диета противопоказана при 3-ГМКоАЛД из-за нарушения кетогенеза.
2. Медикаментозная терапия:
   • L-карнитин (левокарнитин): Назначается для коррекции вторичного дефицита карнитина, способствуя выведению токсичных метаболитов и снижению окислительного стресса. Дозировка обычно составляет 75-100 мг/кг/сутки.
3. Лечение метаболического криза: Требует неотложной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Основные меры включают:
   • Внутривенное введение растворов декстрозы: Для обеспечения организма энергией и подавления кетогенеза, даже при нормальном уровне глюкозы.
   • Коррекция метаболического ацидоза: Введение растворов бикарбоната натрия при снижении pH крови.
   • Коррекция электролитных нарушений.
   • Симптоматическое лечение: противосудорожная терапия, поддержка сердечно-сосудистой системы и т.д.

Симптоматическое лечение направлено на коррекцию неврологических, кардиологических и других осложнений заболевания и проводится соответствующими специалистами (невролог, кардиолог, гастроэнтеролог и др.).

Медицинская реабилитация

Специфическая медицинская реабилитация для пациентов с 3-ГМКоАЛД не разработана. Реабилитационные мероприятия могут включать:

• Психолого-педагогическую поддержку: для пациентов с задержкой развития и когнитивными нарушениями, а также для их семей.
• Логопедическую помощь: при нарушениях речи и глотания.
• Физическую реабилитацию: для поддержания двигательных функций при наличии неврологических нарушений.
• Социальную адаптацию: помощь в интеграции в общество и получение необходимых социальных услуг.

Санаторно-курортное лечение может рассматриваться индивидуально, с учетом общего состояния пациента и отсутствия противопоказаний.

Профилактика Дефицита 3 гидрокси 3 метилглутарил КоА лиазы

Профилактика 3-ГМКоАЛД включает:

1. Медико-генетическое консультирование: Для семей с установленным диагнозом или риском рождения ребенка с 3-ГМКоАЛД. Определение генетического риска, возможности пренатальной диагностики.
2. Предотвращение метаболических кризов:
   • Строгое соблюдение диеты.
   • Избегание длительного голодания.
   • Своевременное лечение интеркуррентных инфекций.
   • Информирование родителей о признаках начинающегося метаболического криза и мерах неотложной помощи.
3. Вакцинация: Проводится в соответствии с национальным календарем прививок, с учетом рекомендаций специалистов по метаболическим заболеваниям. Вакцинация против гриппа и ротавирусной инфекции также рекомендуется для снижения риска инфекционных заболеваний, провоцирующих метаболические кризы.

Диспансерное наблюдение:

Пациенты с 3-ГМКоАЛД нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении мультидисциплинарной командой специалистов (генетик, педиатр/терапевт, невролог, кардиолог, гастроэнтеролог и др.). Частота осмотров и обследований определяется индивидуально, в зависимости от возраста, тяжести заболевания и стабильности состояния.

Рекомендуемый план диспансерного наблюдения включает:

• Регулярные осмотры врачами-специалистами.
• Контроль биохимических показателей (органических кислот мочи, ацилкарнитинов крови, общий и биохимический анализ крови, КОС).
• Мониторинг неврологического статуса, сердечно-сосудистой системы, функции печени.
• Оценка психомоторного и когнитивного развития.
• Коррекция терапии при необходимости.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с 3-ГМКоАЛД организуется на различных уровнях системы здравоохранения.

Показания для плановой госпитализации:

• Диагностика и подбор лечения, требующие стационарного наблюдения.
• Проведение экспертных обследований (ВК, консилиум).

Показания для экстренной госпитализации:

• Метаболический криз или угроза его развития.
• Острые жизнеугрожающие состояния и осложнения.

Критерии выписки из стационара:

• Стабилизация состояния.
• Отсутствие угрозы жизни и осложнений, требующих неотложной помощи.
• Выполнение плана обследования и лечения.
• Наличие рекомендаций по дальнейшему ведению.

Медицинская помощь должна быть комплексной, своевременной и соответствовать современным клиническим рекомендациям.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Оценка качества медицинской помощи пациентам с 3-ГМКоАЛД включает следующие критерии:

1. Проведение комплексного анализа органических кислот мочи.
2. Проведение комплексного анализа ацилкарнитинов крови методом тандемной масс-спектрометрии.
3. Выполнение молекулярно-генетического тестирования на наличие мутаций в гене HMGCL.
4. Проведение первичной и повторных консультаций врача-генетика.
5. Назначение диетотерапии.
6. Назначение терапии левокарнитином при наличии показаний.