Болезнь Помпе клинические рекомендации

Введение

Болезнь Помпе, также известная как гликогеноз II типа или дефицит кислой мальтазы, представляет собой редкое наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления. Это прогрессирующее заболевание обусловлено дефицитом фермента лизосомной альфа-глюкозидазы (кислой мальтазы), что приводит к накоплению гликогена в различных тканях организма, особенно в мышечной ткани. Болезнь Помпе варьируется по степени тяжести и возрасту начала, проявляясь как в младенческом возрасте с тяжелой кардиомиопатией и мышечной слабостью, так и в более позднем возрасте с преимущественно мышечной симптоматикой. Своевременная диагностика и лечение, включая фермент-заместительную терапию, играют ключевую роль в улучшении прогноза и качества жизни пациентов.

Этиология и патогенез

Болезнь Помпе вызывается мутациями в гене GAA, который кодирует лизосомную альфа-глюкозидазу. Этот фермент необходим для расщепления гликогена внутри лизосом. Мутации в гене GAA приводят к снижению или полному отсутствию активности фермента, что вызывает накопление гликогена в лизосомах клеток. Накопление гликогена нарушает нормальную функцию клеток, особенно в мышечных тканях, включая скелетные, сердечную и дыхательные мышцы.

Патогенез болезни Помпе заключается в лизосомной перегрузке гликогеном, что приводит к клеточной дисфункции и повреждению тканей. В младенческой форме болезни Помпе (МБП) выраженный дефицит фермента приводит к быстрому и массивному накоплению гликогена, особенно в сердце и скелетных мышцах, вызывая тяжелую кардиомиопатию и генерализованную мышечную слабость. При болезни Помпе с поздним началом (БППН) менее выраженный дефицит фермента приводит к более медленному накоплению гликогена, преимущественно в скелетных мышцах, с более поздним началом и более медленным прогрессированием симптомов.

Эпидемиология

Болезнь Помпе – редкое заболевание, точная распространенность которого варьируется в разных популяциях и этнических группах. Оценки распространенности колеблются от 1:40,000 до 1:300,000 новорожденных. В некоторых регионах, таких как южный Китай и Тайвань, младенческая форма болезни Помпе встречается чаще, достигая частоты 1:40,000-50,000. Скрининговые программы новорожденных в некоторых странах выявляют более высокую частоту, например, в Австрии 1:8,684. В Голландии частота младенческой формы составляет 1:138,000, а поздней формы – 1:57,000. Эти различия в распространенности могут быть связаны с генетическими особенностями популяций и методами диагностики.

МКБ

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), болезнь Помпе классифицируется как E74.0 - Болезни накопления гликогена. Этот код относится к классу IV МКБ-10 – Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ.

Классификация заболевания или состояния

Болезнь Помпе классифицируется в зависимости от возраста начала и тяжести клинических проявлений. Основное разделение проводится на две формы:

• Младенческая форма болезни Помпе (МБП): Манифестирует в первые месяцы жизни или в младенчестве. Характеризуется тяжелым течением, выраженной кардиомиопатией, генерализованной мышечной слабостью и дыхательной недостаточностью. Без лечения младенческая форма болезни Помпе быстро прогрессирует и часто приводит к смерти на первом году жизни.
• Болезнь Помпе с поздним началом (БППН): Манифестирует в детском, подростковом или взрослом возрасте. Клинические проявления более вариабельны и менее тяжелые, чем при младенческой форме. Кардиомиопатия встречается редко. Основными симптомами являются прогрессирующая мышечная слабость, особенно в проксимальных мышцах и дыхательной мускулатуре, приводящая к дыхательной недостаточности.

Несмотря на различные варианты классификации, в настоящее время выделяют эти две основные формы, учитывая общий патогенез, но различающиеся по времени начала и темпу прогрессирования.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина болезни Помпе значительно различается между младенческой и поздней формами.

Младенческая форма болезни Помпе (МБП) характеризуется:

• Выраженной мышечной гипотонией и слабостью ("синдром вялого ребенка"): Прогрессирующая слабость затрудняет кормление, глотание и удержание головы.
• Гипертрофической кардиомиопатией: Увеличение сердца, сердечная недостаточность, нарушения ритма.
• Дыхательной недостаточностью: Слабость диафрагмы и межреберных мышц приводит к дыхательным проблемам, частым респираторным инфекциям.
• Макроглоссией: Увеличенный язык.
• Гепатомегалией: Увеличение печени.
• Задержкой психомоторного развития.

Без лечения МБП приводит к быстрому ухудшению состояния и смерти от кардиореспираторной недостаточности в течение первого года жизни.

Болезнь Помпе с поздним началом (БППН) характеризуется:

• Прогрессирующей мышечной слабостью: Преимущественно поражаются проксимальные мышцы конечностей, мышцы тазового и плечевого пояса, параспинальные мышцы. Слабость может проявляться в виде "утиной" походки, трудностей при подъеме по лестнице, вставании со стула, утомляемости.
• Дыхательной недостаточностью: Развивается позже, чем при МБП, из-за слабости дыхательной мускулатуры. Ночные гиповентиляции, частые респираторные инфекции.
• Редким поражением сердца: Кардиомиопатия встречается крайне редко.
• Поздним началом симптомов: Симптомы могут проявиться в любом возрасте после младенчества.
• Гетерогенностью клинических проявлений: Выраженность и темп прогрессирования симптомов варьируют.

БППН прогрессирует медленнее, чем младенческая форма, но также приводит к инвалидизации и сокращению продолжительности жизни, в основном из-за дыхательной недостаточности.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика болезни Помпе основывается на комплексном подходе, включающем:

• Анамнез и клиническое обследование: Сбор анамнеза, включая семейный анамнез, и выявление характерных клинических симптомов (мышечная слабость, кардиомиопатия, дыхательная недостаточность). Физикальное обследование для оценки мышечной силы, рефлексов, наличия кардиомегалии, гепатомегалии.
• Лабораторная диагностика:
  • Определение активности кислой альфа-глюкозидазы (КАГ): Измерение активности фермента в сухих пятнах крови, лейкоцитах, фибробластах кожи или мышечной ткани. Значительное снижение активности КАГ (менее 10% от нормы) указывает на болезнь Помпе.
  • Молекулярно-генетическое тестирование гена GAA: Подтверждение диагноза путем выявления мутаций в гене GAA. Молекулярная диагностика также важна для генетического консультирования и пренатальной диагностики.
  • Биохимический анализ крови: Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК), АЛТ, АСТ, ЛДГ, которые могут быть повышены при поражении мышечной и печеночной ткани.
  • Определение уровня NT-proBNP: Для оценки функции миокарда, особенно при младенческой форме.
• Инструментальная диагностика:
  • Электронейромиография (ЭНМГ): Для дифференциальной диагностики с другими нервно-мышечными заболеваниями и оценки степени мышечного поражения.
  • Электрокардиография (ЭКГ) и Эхокардиография (Эхо-КГ): Для выявления кардиомегалии, гипертрофии миокарда и нарушений ритма сердца.
  • Рентгенография органов грудной клетки: Для оценки размеров сердца (кардиомегалия) и состояния легких.
  • Функция внешнего дыхания (ФВД): Для оценки дыхательной функции, особенно у пациентов с поздней формой болезни Помпе.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: Для оценки размеров печени (гепатомегалия).
  • Денситометрия: Для оценки минеральной плотности костей и выявления остеопении/остеопороза.
  • Аудиометрия: Для оценки слуха.
  • 6-минутный тест ходьбы: Для оценки выносливости у пациентов с поздней формой болезни Помпе.
  • Оценка качества жизни (опросник SF-36): Для оценки влияния заболевания на качество жизни пациента.

Дифференциальная диагностика проводится с другими нервно-мышечными заболеваниями, особенно с другими формами мышечной дистрофии и гликогенозов, а также с заболеваниями, проявляющимися "синдромом вялого ребенка".

Лечение заболевания

Лечение болезни Помпе включает:

• Патогенетическое лечение - Фермент-заместительная терапия (ФЗТ): Основной метод лечения, заключается во внутривенном введении рекомбинантной альфа-глюкозидазы (алглюкозидаза альфа). ФЗТ направлена на восполнение дефицита фермента, уменьшение накопления гликогена и замедление прогрессирования заболевания. ФЗТ показана как при младенческой, так и при поздней форме болезни Помпе. Раннее начало ФЗТ особенно важно для младенческой формы, так как может значительно улучшить выживаемость и уменьшить тяжесть кардиомиопатии.
• Симптоматическое лечение: Направлено на поддержание функций органов и систем и облегчение симптомов. Включает:
  • Поддержка дыхательной функции: Неинвазивная и инвазивная вентиляция легких, физиотерапия дыхания, лечение респираторных инфекций.
  • Кардиологическая поддержка: Медикаментозное лечение сердечной недостаточности, аритмий.
  • Диетотерапия: Высококалорийное и высокобелковое питание, специализированные смеси, зондовое питание при необходимости.
  • Лечение остеопении/остеопороза: Препараты витамина D, кальция, бисфосфонаты.
  • Вакцинация: Профилактика инфекций, включая вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции.
  • Мультидисциплинарный подход: Участие неврологов, генетиков, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, реабилитологов и других специалистов.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важную роль в комплексном ведении пациентов с болезнью Помпе. Реабилитационные мероприятия направлены на поддержание и улучшение двигательных функций, дыхательной функции, навыков глотания и речи, а также на предотвращение вторичных осложнений. Программы реабилитации включают:

• Лечебная физкультура (ЛФК): Упражнения для укрепления мышц, улучшения координации и равновесия, поддержания подвижности суставов. Избегать чрезмерных нагрузок.
• Массаж: Для улучшения кровообращения и уменьшения мышечного напряжения.
• Физиотерапия: Различные методы физиотерапии для улучшения мышечной функции и дыхания.
• Респираторная терапия: Дыхательная гимнастика, неинвазивная вентиляция легких при необходимости.
• Логопедия и оральная стимуляция: Для улучшения навыков глотания и речи.
• Обучение самообслуживанию и использованию вспомогательных средств: Трость, ходунки, кресло-коляска при необходимости.
• Обучение родителей и пациентов: Информирование о заболевании, методах лечения и реабилитации, профилактике осложнений.

Профилактика Болезни Помпе

Первичная профилактика болезни Помпе невозможна, так как это наследственное заболевание. Вторичная профилактика направлена на раннюю диагностику и своевременное начало лечения для замедления прогрессирования заболевания и предотвращения осложнений. Медико-генетическое консультирование семей с больными детьми или носительством мутаций в гене GAA играет важную роль в профилактике рождения больных детей. Для семей с высоким риском возможна пренатальная и преимплантационная диагностика.

Организация медицинской помощи

Организация медицинской помощи пациентам с болезнью Помпе требует мультидисциплинарного подхода и координации между различными специалистами. Медицинская помощь включает:

• Диагностику и подтверждение диагноза: Проведение необходимых лабораторных и инструментальных исследований.
• Назначение и проведение фермент-заместительной терапии (ФЗТ): Регулярные инфузии алглюкозидазы альфа. Первые инфузии рекомендуется проводить в стационаре.
• Симптоматическое лечение: Обеспечение необходимой медицинской помощи для поддержания функций органов и систем.
• Медицинская реабилитация: Разработка и реализация индивидуальных программ реабилитации.
• Диспансерное наблюдение: Регулярные осмотры и обследования для мониторинга состояния пациента и эффективности лечения.
• Медико-генетическое консультирование: Для семей с больными детьми и планирующих беременность.
• Психологическая и социальная поддержка: Помощь пациентам и их семьям в адаптации к жизни с хроническим заболеванием.

Госпитализация может быть плановой (для диагностики, начала ФЗТ, при необходимости ВМП) или экстренной (при острых состояниях и осложнениях). Выписка из стационара осуществляется при стабилизации состояния и отсутствии необходимости в круглосуточном медицинском наблюдении.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при болезни Помпе включают:

1. Своевременное выполнение диагностических процедур для подтверждения диагноза (определение активности КАГ, молекулярно-генетическое тестирование).
2. Проведение необходимых лабораторных исследований (биохимический анализ крови, общий анализ крови, NT-proBNP).
3. Выполнение инструментальных исследований (ЭКГ, Эхо-КГ, рентгенография грудной клетки, ФВД, УЗИ органов брюшной полости, денситометрия, ЭНМГ, аудиометрия, 6-минутный тест ходьбы, оценка качества жизни).
4. Консультации врачей-специалистов (генетик, кардиолог, отоларинголог, невролог, пульмонолог, педиатр/терапевт).
5. Назначение фермент-заместительной терапии (ФЗТ) пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Помпе.
6. Назначение препаратов витамина D, кальция, бисфосфонатов при остеопении/остеопорозе.
7. Регулярное диспансерное наблюдение и мониторинг состояния пациента.