Болезнь Ниманна-Пика тип С клинические рекомендации

Введение

Болезнь Ниманна-Пика типа C (НП-С) представляет собой редкое, генетически обусловленное мультисистемное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления. В основе патологии лежит нарушение внутриклеточного транспорта липидов, приводящее к аккумуляции холестерина и гликосфинголипидов в различных органах и тканях, включая головной мозг. Ключевыми клиническими проявлениями НП-С являются разнообразные неврологические нарушения, висцеральные симптомы и психиатрические расстройства, варьирующие по времени начала и степени выраженности. Своевременная диагностика и комплексный подход к ведению пациентов играют решающую роль в замедлении прогрессирования заболевания и улучшении качества жизни.

Этиология и патогенез

НП-С обусловлена мутациями в генах NPC1 (примерно 95% случаев) и NPC2 (около 4% случаев). Гены NPC1 и NPC2 кодируют белки, участвующие в транспорте холестерина и липидов в лизосомах. Дефекты этих белков приводят к нарушению эвакуации холестерина из лизосом и его накоплению, а также к вторичному накоплению других липидов, таких как сфингомиелин и гликосфинголипиды. Накопление липидов происходит в клетках различных органов, особенно в печени, селезенке, легких и головном мозге, вызывая их дисфункцию. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает необходимость наличия двух мутантных копий гена для развития болезни.

Эпидемиология

Болезнь Ниманна-Пика типа C является панэтническим заболеванием, встречающимся во всех популяциях. Оценки частоты варьируют, но в среднем составляют от 0,66 до 0,83 на 100 000 живорожденных. Реальная распространенность может быть недооценена из-за клинической гетерогенности заболевания и трудностей в диагностике, особенно на ранних стадиях и при позднем начале.

МКБ

В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), болезнь Ниманна-Пика типа C кодируется рубрикой E75.2 - Другие сфинголипидозы.

Классификация заболевания или состояния

Классификация болезни Ниманна-Пика типа C основана на возрасте манифестации неврологических симптомов, что коррелирует с тяжестью течения и прогнозом заболевания. Выделяют следующие формы:

• Перинатальная форма: Начало симптомов до 3 месяцев жизни. Характеризуется тяжелым течением с выраженными висцеральными проявлениями и ранним развитием неврологических нарушений.
• Ранняя младенческая форма: Манифестация в возрасте от 3 месяцев до 2 лет. Преобладают висцеральные симптомы, задержка развития и неврологические признаки появляются в раннем возрасте.
• Поздняя младенческая форма: Начало в возрасте от 2 до 6 лет. Неврологические симптомы становятся более заметными, включая атаксию и глазодвигательные расстройства.
• Ювенильная форма: Возраст манифестации 6-15 лет. Характеризуется постепенным развитием неврологических и когнитивных нарушений, возможны психиатрические проявления.
• Подростковая/взрослая форма: Начало старше 15 лет. Течение может быть более медленным и атипичным, с преобладанием психиатрических симптомов и когнитивных нарушений, неврологические признаки могут быть менее выражены на ранних этапах.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина НП-С крайне разнообразна и зависит от возраста начала заболевания, степени генетического дефекта и индивидуальных особенностей пациента. Основные проявления можно разделить на три группы:

• Неврологические симптомы: Являются ключевыми для диагностики НП-С. К ним относятся:
  • Глазодвигательные нарушения: Нарушение саккадических движений глаз (СДГ) и вертикальный надъядерный паралич взора (ВНПВ) – характерные и часто ранние признаки.
  • Мозжечковые нарушения: Атаксия, нарушение походки, дисметрия, дисдиадохокинез.
  • Двигательные нарушения: Дистония, неуклюжесть, частые падения.
  • Речевые нарушения: Дизартрия, дисфагия, задержка речевого развития.
  • Эпилепсия: Судорожные приступы различного типа.
  • Катаплексия: Внезапная потеря мышечного тонуса, часто провоцируемая эмоциями.
  • Когнитивные нарушения: Снижение памяти, исполнительных функций, деменция на поздних стадиях.
  • Нейросенсорная тугоухость: Снижение слуха.
• Висцеральные симптомы: Проявления поражения внутренних органов:
  • Гепатоспленомегалия: Увеличение печени и селезенки, часто встречается на ранних этапах.
  • Холестаз: Задержка желчи, особенно в неонатальном периоде.
  • Легочные поражения: Интерстициальная инфильтрация легких, альвеолярный протеиноз (реже, преимущественно при NPC2 мутациях).
• Психиатрические симптомы: Чаще встречаются при позднем начале заболевания:
  • Психоз: Шизофреноподобные расстройства с галлюцинациями и бредом.
  • Аффективные расстройства: Депрессия, биполярное расстройство.
  • Поведенческие нарушения: Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройства обучения.
  • Дисрегуляторный синдром: Нарушение торможения, планирования, самокритики.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика НП-С основывается на комплексной оценке клинических данных, анамнеза, результатов лабораторных и инструментальных исследований.

• Анамнез и физикальное обследование: Сбор подробного анамнеза, включая семейный анамнез, наличие желтухи в неонатальном периоде, задержку развития, неврологические и психиатрические симптомы. Физикальное обследование включает оценку неврологического статуса, глазодвигательных функций, психомоторного и речевого развития, а также осмотр на наличие висцеральных проявлений (гепатоспленомегалия).

• Лабораторная диагностика:

  • Исследование уровня оксистеролов в плазме крови (ВЭЖХ-МС/МС): Повышение уровня холестан-3-бета,5-альфа,6-бета-триола и 7-кетохолестерина является чувствительным и специфичным маркером НП-С.
  • Исследование уровня лизосфинголипидов в пятнах высушенной крови (ВЭЖХ-МС/МС): Определение лизосфингомиелина и других лизосфинголипидов также используется в диагностике.
  • Молекулярно-генетическое тестирование: Секвенирование генов NPC1 и NPC2 для выявления патогенных мутаций. Подтверждает диагноз и позволяет провести генетическое консультирование.
  • Общий и биохимический анализ крови: Оценка общего состояния, функции печени, уровня липидов, показателей свертывания крови.
  • Общий анализ мочи: Для оценки состояния мочевыводящих путей.

• Инструментальная диагностика:

  • Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: Выявляет структурные изменения головного мозга, такие как церебральная и мозжечковая атрофия, гиперинтенсивность белого вещества.
  • Электроэнцефалография (ЭЭГ): Для диагностики эпилепсии.
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: Для выявления гепатоспленомегалии и оценки состояния печени.
  • Электронейромиография (ЭНМГ): Для диагностики периферической нейропатии (редко).
  • Тональная аудиометрия и другие методы оценки слуха: Для выявления нейросенсорной тугоухости.
  • Электроокулография (ЭОГ): Для объективной оценки саккадических движений глаз.
  • Рентгенография или компьютерная томография (КТ) легких: При подозрении на поражение легких.
  • Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (H-MRSI): Для оценки метаболических изменений в головном мозге (может использоваться для мониторинга).

Дифференциальная диагностика проводится с другими лизосомными болезнями накопления, заболеваниями печени, нейродегенеративными заболеваниями и психиатрическими расстройствами. Консультации врачей-специалистов (генетика, невролога, офтальмолога, психиатра, гастроэнтеролога, ЛОР-врача, диетолога, психолога) необходимы для комплексной диагностики и ведения пациентов.

Лечение заболевания

Лечение НП-С включает патогенетическую и симптоматическую терапию, а также реабилитационные мероприятия.

• Патогенетическое лечение:

  • Миглустат: Субстрат-редуцирующая терапия, направленная на замедление накопления гликосфинголипидов. Ингибирует фермент глюкозилцерамидсинтазу. Показан пациентам с неврологическими проявлениями. Эффективность зависит от возраста начала лечения и стадии заболевания. Возможные побочные эффекты, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, корректируются диетой и симптоматически.

• Симптоматическое лечение: Направлено на купирование отдельных симптомов и улучшение качества жизни пациента.

  • Противоэпилептические препараты: Для контроля судорожных приступов.
  • Антипсихотические препараты, стабилизаторы настроения, антидепрессанты: Для лечения психиатрических расстройств.
  • Антихолинергические препараты (атропин), ботулотоксин: Для уменьшения слюнотечения.
  • Мелатонин, CPAP-терапия: Для коррекции нарушений сна.
  • Урсодезоксихолевая кислота: При холестатическом синдроме у младенцев.
  • Жирорастворимые витамины: При печеночной недостаточности у младенцев.
  • Антибактериальная терапия: При легочных инфекциях, связанных с аспирацией.
  • Диетотерапия: Диета с ограничением ди- и олигосахаридов для уменьшения побочных эффектов миглустата, а также сбалансированное питание для поддержания нутритивного статуса. При дисфагии – модификация консистенции пищи, зондовое питание, гастростомия при необходимости.

Трансплантация печени не рекомендуется при печеночной недостаточности, связанной с НП-С.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация является важной частью комплексного ведения пациентов с НП-С и направлена на поддержание и улучшение функциональных возможностей, социальной адаптации и качества жизни. Включает:

• Лечебная физкультура (ЛФК) и массаж: Для поддержания двигательной активности, предотвращения контрактур, улучшения координации и равновесия.
• Медико-логопедическая помощь: Коррекция дизартрии и дисфагии, развитие коммуникативных навыков.
• Психолого-педагогическая помощь: Когнитивная реабилитация, коррекция поведенческих нарушений, помощь в обучении и социальной адаптации.
• Психологическая поддержка: Для пациентов и их семей, помощь в адаптации к заболеванию и паллиативная помощь на поздних стадиях.
• Обеспечение паллиативной помощи: Направленной на облегчение страданий и улучшение качества жизни пациентов с неизлечимым заболеванием, преимущественно на дому.

Реабилитационные мероприятия должны быть индивидуализированы и проводиться регулярно, курсами 3-4 раза в год.

Профилактика Болезни Ниманна Пика типа С

Первичная профилактика НП-С не разработана. Вторичная профилактика направлена на раннюю диагностику и своевременное начало лечения для замедления прогрессирования заболевания.

• Генетическое консультирование: Рекомендовано для семей с риском НП-С. Предоставление информации о заболевании, риске наследования, возможностях пренатальной и преимплантационной диагностики.
• Пренатальная и преимплантационная диагностика: Доступны для семей с известными мутациями в генах NPC1 или NPC2.

Диспансерное наблюдение пациентов с НП-С включает регулярные осмотры врачами-специалистами (генетиком, неврологом, педиатром/терапевтом, офтальмологом, ЛОР-врачом, психиатром, гастроэнтерологом, диетологом, психологом), лабораторные и инструментальные обследования для мониторинга состояния, оценки эффективности лечения и своевременной коррекции терапии. Периодичность обследований определяется индивидуально, в зависимости от течения заболевания.

Вакцинация проводится по национальному календарю прививок, а также может быть рекомендована дополнительная вакцинация против пневмококковой, менингококковой инфекций, ветряной оспы и COVID-19.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с НП-С оказывается в амбулаторных и стационарных условиях, в зависимости от потребностей пациента. Плановая госпитализация показана для диагностики, лечения, требующего круглосуточного наблюдения, проведения высокотехнологичных методов лечения, а также для проведения различных видов экспертиз. Экстренная госпитализация необходима при острых состояниях, обострениях хронических заболеваний, требующих интенсивной терапии и реанимационных мероприятий. Выписка из стационара осуществляется при стабилизации состояния, отсутствии угрозы жизни и необходимости в постоянном круглосуточном наблюдении.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи включают выполнение комплекса диагностических исследований (генетическое тестирование, УЗИ органов брюшной полости), консультации врачей-специалистов (невролога, генетика), а также назначение патогенетической терапии (миглустат) при наличии показаний и отсутствии противопоказаний. Оценка качества медицинской помощи проводится на основании соответствия оказанной помощи установленным критериям.