Болезнь Фабри клинические рекомендации

Введение

Болезнь Фабри, также известная как болезнь Андерсона-Фабри, является наследственным лизосомным заболеванием накопления (ЛБН). В основе патологии лежит дефицит или полное отсутствие активности фермента α-галактозидазы A. Этот фермент критически важен для расщепления определенных гликосфинголипидов. Недостаток фермента приводит к прогрессирующему накоплению этих веществ в лизосомах различных клеток по всему организму, включая клетки сердца, почек, нервной системы и сосудистого эндотелия. Болезнь Фабри характеризуется мультисистемным поражением органов и, без своевременного и адекватного лечения, значительно сокращает продолжительность и качество жизни пациентов.

Этиология и Патогенез

Болезнь Фабри обусловлена мутациями в гене GLA, расположенном на X-хромосоме (Xq22.1). Ген GLA кодирует фермент α-галактозидазу A. На сегодняшний день идентифицировано более тысячи патогенных вариантов гена GLA, каждый из которых может уникальным образом влиять на активность и стабильность фермента. Наследование болезни Фабри происходит по X-сцепленному типу.

Первичный биохимический дефект заключается в недостаточности α-галактозидазы A. В норме этот фермент катализирует гидролиз терминальных α-галактозных остатков гликосфинголипидов. Дефицит фермента приводит к накоплению глоботриаозилцерамида (Gb3) и лизо-Гб3 в лизосомах различных типов клеток, включая эндотелиальные клетки сосудов, гладкомышечные клетки, эпителиальные клетки органов, нейроны и кардиомиоциты. Накопление этих гликосфинголипидов вызывает клеточную дисфункцию, воспаление, фиброз и, в конечном итоге, повреждение органов, приводящее к клиническим проявлениям болезни Фабри.

Эпидемиология

Болезнь Фабри относится к редким заболеваниям. Оценки распространенности варьируются в широких пределах, от 1:117 000 до 1:476 000 новорожденных. Скрининговые исследования новорожденных в Италии и на Тайване выявили более высокие показатели, около 1:3100 и 1:2400 соответственно, что может указывать на недооценку истинной распространенности, особенно легких и атипичных форм заболевания.

Важно отметить, что болезнь Фабри может быть более распространена в группах высокого риска. Скрининг пациентов с ранним инсультом, гипертрофией левого желудочка неясного генеза и терминальной почечной недостаточностью выявил значительную долю случаев болезни Фабри, подчеркивая необходимость учитывать это заболевание в дифференциальной диагностике данных состояний.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) болезнь Фабри кодируется как E75.2 – Другие сфинголипидозы (болезнь Фабри).

Классификация заболевания

С клинической точки зрения болезнь Фабри классифицируют на две основные формы:

• Классическая форма: Характеризуется ранним началом (дебют в любом возрасте) и мультисистемным поражением органов. Проявления могут включать кожные ангиокератомы, нейропатическую боль, поражение почек, сердца и центральной нервной системы.

• Неклассическая (атипичная) форма: Отличается более поздним началом и преимущественно изолированным поражением одного органа или системы. Наиболее часто встречаются атипичные формы с поражением сердца (кардиальная форма), почек (ренальная форма) или головного мозга (цереброваскулярная форма). Диагностика атипичных форм может быть затруднена из-за неспецифичности симптомов.

Клиническая картина заболевания

Клинические проявления болезни Фабри крайне разнообразны и варьируют как между пациентами, так и внутри одной семьи. Тяжесть симптомов может отличаться у мужчин и женщин, даже при наличии идентичной мутации.

Основные клинические проявления:

• Кожные проявления: Ангиокератомы – характерные красно-фиолетовые папулы, располагающиеся преимущественно в паховой области, на ягодицах, бедрах и животе. Могут появляться в детстве и увеличиваться с возрастом.

• Периферическая нервная система: Тонковолоконная полинейропатия – проявляется хронической нейропатической болью, акропарестезиями и болевыми кризами Фабри. Болевые кризы могут провоцироваться стрессом, физической нагрузкой, изменением погоды.

• Нарушение потоотделения: Гипо- или ангидроз (снижение или отсутствие потоотделения) часто встречаются из-за поражения потовых желез и вегетативных нервных волокон.

• Центральная нервная система: Повышен риск транзиторных ишемических атак (ТИА) и инсультов в молодом возрасте. Хроническая ишемия мозга может привести к сосудистой деменции.

• Поражение почек: Протеинурия – ранний признак нефропатии, прогрессирует до хронической болезни почек (ХБП) и терминальной почечной недостаточности.

• Поражение сердца: Гипертрофия левого желудочка – распространенное и прогностически значимое проявление. Может привести к диастолической дисфункции, сердечной недостаточности, аритмиям и нарушениям проводимости.

• Офтальмологические нарушения: Помутнение роговицы в виде "завитков" (cornea verticillata) – типичный симптом, часто выявляемый при осмотре щелевой лампой. Также возможна катаракта и поражение сосудов сетчатки.

• Желудочно-кишечные проявления: Боли в животе, вздутие, диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита и веса.

• Нарушения слуха и вестибулярного аппарата: Снижение слуха, шум в ушах, головокружение.

Клинические особенности у детей:

У детей болезнь Фабри часто дебютирует неспецифическими симптомами, такими как боли в животе, утомляемость, плохая переносимость жары, эпизодические боли в конечностях. Характерное помутнение роговицы может быть выявлено уже в раннем детстве. Поражение почек на ранних стадиях проявляется альбуминурией.

Диагностика заболевания

Диагностика болезни Фабри требует комплексного подхода, включающего клиническую оценку, биохимические и молекулярно-генетические исследования.

Диагностические критерии у мужчин:

• Снижение активности α-галактозидазы A в крови или сухих пятнах крови.
• Повышение уровня лизо-Гб3 в крови.
• Выявление патогенной мутации в гене GLA.

Диагностические критерии у женщин:

• Повышение уровня лизо-Гб3 в крови.
• Снижение активности α-галактозидазы A в крови (может отсутствовать).
• Выявление патогенной мутации в гене GLA.

Методы диагностики:

• Оценка активности α-галактозидазы A: Измерение активности фермента в лейкоцитах, плазме крови или сухих пятнах крови. У мужчин снижение активности является высокоспецифичным признаком. У женщин активность фермента может быть в пределах нормы.

• Измерение уровня лизо-Гб3: Количественное определение лизо-Гб3 в крови методом тандемной масс-спектрометрии. Является важным диагностическим маркером как у мужчин, так и у женщин, а также используется для мониторинга терапии.

• Молекулярно-генетическое тестирование: Секвенирование гена GLA для выявления патогенных мутаций. Подтверждает диагноз и позволяет провести генетическое консультирование и семейный скрининг.

Дополнительные диагностические исследования:

• Лабораторные исследования: Общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, протеинурия, альбуминурия, оценка функции почек (СКФ), тропонины, NT-proBNP.

• Инструментальные исследования: ЭКГ, ЭхоКГ, Холтеровское мониторирование, суточное мониторирование АД, МРТ головного мозга и сердца, УЗИ почек и органов брюшной полости, ЭНМГ, ЭЭГ, аудиометрия, спирометрия.

• Консультации специалистов: Генетик, педиатр/терапевт, кардиолог, невролог, нефролог, офтальмолог, гастроэнтеролог, психиатр, медицинский психолог.

Лечение заболевания

Лечение болезни Фабри направлено на патогенетическую терапию и симптоматическое лечение осложнений.

Патогенетическое лечение:

• Ферментозаместительная терапия (ФЗТ): Является основным методом патогенетического лечения. Включает внутривенное введение рекомбинантной α-галактозидазы A (агалсидаза альфа или агалсидаза бета) каждые две недели. ФЗТ направлена на восполнение дефицита фермента, снижение накопления гликосфинголипидов и замедление прогрессирования заболевания. Назначение ФЗТ рекомендуется пациентам мужского пола с подтвержденным диагнозом и женщинам с болезнью Фабри и признаками прогрессирующего поражения органов-мишеней.

Симптоматическое лечение:

• Нейропатическая боль: НПВС, антиконвульсанты (габапентин, прегабалин, карбамазепин).

• Поражение почек: Ингибиторы АПФ/БРА для нефропротекции, заместительная почечная терапия (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки) при терминальной почечной недостаточности.

• Поражение сердца: Лечение сердечной недостаточности, антиаритмическая терапия, имплантация электрокардиостимулятора/кардиовертера-дефибриллятора при необходимости.

• Желудочно-кишечные проявления: Диета с низким содержанием FODMAPs, симптоматическая терапия.

• Психологическая поддержка: Антидепрессанты, анксиолитики, психотерапия.

• Удаление ангиокератом: Аргоновый лазер (косметические цели).

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация при болезни Фабри направлена на улучшение качества жизни пациентов, снижение болевого синдрома и психоэмоциональную поддержку. Важную роль играет психологическая помощь, особенно для пациентов с хронической болью и депрессией.

Профилактика Болезни Фабри

Специфической профилактики болезни Фабри не существует. Профилактические меры включают:

• Семейный скрининг: Генетическое обследование родственников пациентов с болезнью Фабри для раннего выявления заболевания и начала лечения.

• Скрининг групп высокого риска: Обследование пациентов с ранним инсультом, гипертрофической кардиомиопатией и почечной недостаточностью неясного генеза для исключения болезни Фабри.

• Вакцинация: Рекомендована вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции для профилактики инфекционных осложнений.

• Генетическое консультирование: Для семей с болезнью Фабри для оценки генетического риска и обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с болезнью Фабри требует мультидисциплинарного подхода и может оказываться в различных условиях (амбулаторно, дневной стационар, круглосуточный стационар) в зависимости от клинической ситуации и необходимости проведения ФЗТ. Госпитализация показана для диагностики, начала ФЗТ, лечения острых осложнений и проведения высокотехнологичной медицинской помощи.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при болезни Фабри включают:

• Выполнение первичного приема врача-педиатра/терапевта и врача-генетика.
• Проведение биохимической и молекулярно-генетической диагностики для подтверждения диагноза.
• Регулярное проведение общего анализа мочи, анализа на протеинурию/альбуминурию и оценку функции почек.
• Регулярное проведение ЭКГ, ЭхоКГ и мониторинга АД.
• Своевременное назначение и коррекция ферментозаместительной терапии при наличии показаний.