Атипичный гемолитико-уремический синдром клинические рекомендации

Введение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой редкое, жизнеугрожающее системное заболевание, относящееся к группе тромботических микроангиопатий (ТМА). В основе патогенеза лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, приводящая к генерализованному тромбообразованию в микроциркуляторном русле. аГУС отличается прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом при отсутствии своевременной диагностики и патогенетической терапии.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев аГУС обусловлен генетическими мутациями, затрагивающими гены белков-регуляторов комплемента альтернативного пути. Эти мутации приводят к снижению функциональной активности регуляторных белков, таких как фактор H (CFH), фактор I (CFI), мембранный кофакторный протеин (MCP) и тромбомодулин (THBD). В результате нарушается контроль над активацией комплемента, что ведет к его хронической неконтролируемой активации.

Реже, аГУС может быть вызван приобретенными факторами, такими как аутоантитела к фактору H комплемента (анти-CFH антитела). Наличие этих аутоантител имитирует эффект генетических дефектов, также приводя к избыточной активации альтернативного пути комплемента.

Развитие аГУС часто рассматривается в рамках концепции "двойного удара". Генетическая предрасположенность или наличие аутоантител представляют собой "первый удар", создавая основу для неконтролируемой активации комплемента. Для манифестации заболевания необходим "второй удар" – триггерный фактор, который провоцирует дополнительную активацию комплемента. К таким триггерам относятся инфекции (особенно респираторные и желудочно-кишечные), беременность, трансплантация органов и костного мозга, аутоиммунные заболевания, хирургические вмешательства и другие комплемент-активирующие состояния. Однако в значительной части случаев триггерный фактор идентифицировать не удается.

Патогенез аГУС характеризуется дисбалансом между факторами активации и регуляции комплемента. Избыточная активация комплемента на поверхности эндотелиальных клеток приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК, C5b-9), который повреждает эндотелий, инициирует провоспалительные и протромботические процессы, что в конечном итоге приводит к микроциркуляторному тромбообразованию. Почки особенно уязвимы к комплемент-опосредованному повреждению из-за особенностей гломерулярного эндотелия.

Эпидемиология

Атипичный гемолитико-уремический синдром является ультраредким заболеванием. Заболеваемость оценивается в 0,23-1,9 новых случаев на миллион населения в год. Распространенность составляет около 4,9 на миллион населения, с колебаниями от 2,2 до 9,4 на миллион среди детей и подростков. аГУС может развиться в любом возрасте, но чаще встречается у детей и молодых взрослых. Болезнь поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой, хотя при манифестации в старшем возрасте несколько чаще встречается у женщин.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для кодирования аГУС и связанных с ним состояний используются следующие коды:

• **N08.2***: Гломерулярные поражения при болезнях крови и иммунных нарушениях
• D59.3: Гемолитико-уремический синдром
• M31.1: Тромботическая микроангиопатия
• N17.0: Острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом
• N17.1: Острая почечная недостаточность с острым кортикальным некрозом

Классификация заболевания или состояния

Традиционно ТМА классифицировали на первичные и вторичные. Первичные ТМА включали тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС). Типичный ГУС (STEC-ГУС) связан с инфекцией шига-токсин продуцирующей Escherichia coli. аГУС, первоначально выделенный как ГУС, не связанный с STEC-инфекцией, в настоящее время понимается как комплемент-опосредованная ТМА.

Вторичные ТМА ассоциируются с различными состояниями, такими как беременность, аутоиммунные и онкологические заболевания, лекарственные препараты, злокачественная артериальная гипертензия и трансплантация органов.

Современные классификации стремятся к более патогенетически обоснованному разделению. Предлагается классификация, разделяющая ТМА на:

• Наследственные: аГУС, обусловленный генетическими дефектами комплемента.
• Приобретенные: аГУС, обусловленный аутоантителами к фактору H комплемента.
• Инфекционно-ассоциированные: STEC-ГУС.
• Вторичные: ТМА, ассоциированные с другими заболеваниями и состояниями.

В клинической практике аГУС часто подразделяют на семейную и спорадическую формы. Семейная форма диагностируется при наличии заболевания у нескольких членов семьи, тогда как спорадическая форма возникает без семейного анамнеза. Однако отсутствие семейного анамнеза не исключает наследственный характер заболевания.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина аГУС отличается значительным полиморфизмом. Классическая триада проявлений включает:

• Тромбоцитопения: Снижение количества тромбоцитов (<150,000/мм³ или снижение более чем на 25% от исходного уровня) вследствие потребления в микроциркуляторных тромбах.
• Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА): Неиммунный механический гемолиз, характеризующийся снижением гемоглобина (обычно <100 г/л), повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), снижением гаптоглобина, наличием шизоцитов в мазке периферической крови и отрицательной реакцией Кумбса.
• Острое повреждение почек (ОПП): Проявляется олигурией/анурией или протеинурией, гематурией, повышением креатинина крови. В тяжелых случаях развивается необходимость в гемодиализе.

Помимо классической триады, аГУС часто сопровождается экстраренальными проявлениями, отражающими системный характер тромботической микроангиопатии. К ним относятся:

• Артериальная гипертензия: Вследствие задержки жидкости и/или ренин-ангиотензиновой активации.
• Периферические и полостные отеки: Обусловлены повышенной сосудистой проницаемостью из-за действия анафилотоксинов C3a и C5a.
• Поражение центральной нервной системы (ЦНС): Проявляется сонливостью, раздражительностью, судорогами, нарушениями зрения, гемипарезами, ступором, комой.
• Поражение сердечно-сосудистой системы: ТМА миокарда может привести к дилатационной кардиомиопатии, сердечной недостаточности, инфаркту миокарда, нарушениям ритма и проводимости.
• Поражение легких: Легочная ТМА может вызвать геморрагический альвеолит или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
• Поражение желудочно-кишечного тракта: Проявляется диареей, тошнотой, рвотой, абдоминальными болями, острым панкреатитом, ишемическим некрозом печени.
• Поражение кожи: Редко, некрозы кожи, дигитальная ишемическая гангрена.
• Полиорганная недостаточность: В тяжелых случаях, особенно при акушерском аГУС.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика аГУС является диагнозом исключения. Специфические диагностические маркеры отсутствуют. Диагностический процесс включает два уровня:

Первый уровень: Верификация синдрома ТМА на основании клинико-лабораторных данных:

• Общий анализ крови развернутый: Оценка тромбоцитов и шизоцитов.
• Биохимический анализ крови: Креатинин, ЛДГ, билирубин (непрямой), гаптоглобин.
• Реакция Кумбса (прямая и непрямая): Для исключения иммунной гемолитической анемии.

Второй уровень: Дифференциальная диагностика для исключения других форм ТМА:

• Исключение STEC-ГУС: Исследование кала на шига-токсин и E. coli O157:H7.
• Исключение ТТП: Определение активности ADAMTS13 в плазме крови (снижение <10% - диагностический критерий ТТП).
• Исключение вторичных ТМА: Обследование для исключения беременности и ее осложнений (преэклампсия, HELLP-синдром), системных заболеваний (СКВ, АФС, склеродермия), ВИЧ-инфекции, злокачественных новообразований, злокачественной гипертензии, лекарственно-индуцированных ТМА, ДВС-синдрома.

Дополнительные исследования при подозрении на аГУС:

• Исследование системы комплемента: Определение уровней C3, C4, CH50. Снижение C3 при нормальном C4 может указывать на активацию альтернативного пути комплемента.
• Определение антител к фактору H комплемента (анти-CFH антитела): Для диагностики аутоиммунного варианта аГУС.
• Генетическое тестирование: Выявление мутаций в генах CFH, CFI, CFB, C3, THBD, MCP и других ассоциированных генах для подтверждения диагноза, прогноза и тактики ведения.
• Биопсия почки: В сомнительных случаях для подтверждения ТМА и исключения других причин ОПП (не является рутинным методом диагностики из-за риска кровотечений).
• Инструментальные методы исследования: По показаниям, для оценки экстраренальных проявлений (УЗИ, ЭКГ, ЭхоКГ, КТ/МРТ).

Лечение заболевания

Цели лечения аГУС: ингибиция неконтролируемой активации комплемента, прекращение микроциркуляторного тромбообразования, купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение функции органов и улучшение прогноза.

Первая линия терапии:

• Плазмотерапия: Плазмообмен (ПО) является предпочтительным методом. Трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) используются только при недоступности ПО. ПО и СЗП направлены на восполнение дефицита регуляторных белков комплемента и удаление патологических факторов (аутоантител, мутантных белков). ПО обычно проводится ежедневно в течение 5 дней, затем коррекция режима в зависимости от ответа.

Патогенетическая комплемент-блокирующая терапия:

• Экулизумаб: Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к C5 компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует терминальный путь комплемента, предотвращая образование МАК и повреждение эндотелия. Эффективен для купирования острых проявлений аГУС и предотвращения рецидивов. Рекомендуется пациентам, рефрактерным к плазмотерапии, или плазмозависимым пациентам. Введение экулизумаба требует предварительной вакцинации против Neisseria meningitidis.

Сопутствующая терапия:

• Трансфузии эритроцитарной массы: При тяжелой МАГА (гемоглобин <75 г/л).
• Антигипертензивная терапия: В соответствии с рекомендациями по лечению гипертонии при хронической болезни почек (ХБП).
• Лечение ОПП: В соответствии с рекомендациями по лечению ОПП, включая заместительную почечную терапию (гемодиализ) при необходимости.
• Устранение триггерных факторов: Лечение инфекций, коррекция сопутствующих состояний.
• Избегать трансфузий тромбоконцентрата: За исключением случаев выраженной тромбоцитопении (<20,000/мкл) с кровотечениями или перед инвазивными процедурами.

Хирургическое лечение:

• Трансплантация почки: Рассматривается у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ХБП 5 стадии) без экстраренальных проявлений ТМА. Пациенты с аГУС имеют высокий риск рецидива ТМА в трансплантате. Необходима оценка риска рецидива (генетическое тестирование, анамнез). Трансплантацию почки у пациентов с высоким и средним риском рецидива рекомендуется проводить на фоне профилактического применения экулизумаба.

Лечение аГУС, ассоциированного с беременностью (Б-ГУС):

• Раннее начало плазмотерапии (в течение 24 часов после родоразрешения/прерывания беременности).
• Комплемент-блокирующая терапия экулизумабом при неэффективности плазмотерапии.
• Антибиотикотерапия широкого спектра действия при подозрении на инфекционные осложнения.

Медицинская реабилитация

Специфические методы реабилитации для пациентов, перенесших аГУС, не разработаны. При наличии ХБП после аГУС, реабилитация проводится в соответствии с рекомендациями по ХБП.

Профилактика Атипичного гемолитико уремического синдрома

Первичная профилактика: Не разработана.

Вторичная профилактика:

• Избегание триггерных факторов: Информирование пациентов о факторах, провоцирующих рецидивы (инфекции, стресс и др.).
• Диспансерное наблюдение: Регулярный мониторинг клинико-лабораторных показателей для своевременного выявления рецидивов. Частота обследований зависит от периода после острого эпизода и наличия комплемент-блокирующей терапии.
• Прегравидарная подготовка для женщин, перенесших аГУС: Информирование о рисках рецидива и неблагоприятном исходе беременности, разработка индивидуального плана ведения беременности с мониторингом состояния матери и плода.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с аГУС оказывается в стационарных условиях в экстренном или плановом порядке.

Показания для экстренной госпитализации:

• Тяжелые органо- и жизнеугрожающие проявления аГУС: ОПП с потребностью в диализе, острая сердечная или дыхательная недостаточность, поражение ЦНС, ЖКТ, гемолитическая анемия, геморрагический синдром.
• Необходимость экстренного начала комплемент-блокирующей терапии при рецидиве ТМА.

Показания для плановой госпитализации:

• Инициация комплемент-блокирующей терапии при нетяжелом течении.
• Уточнение причины неэффективности комплемент-блокирующей терапии.
• Биопсия почки.
• Плановое введение экулизумаба.

Критерии выписки:

• Стойкое улучшение состояния.
• Перевод в другую медицинскую организацию.
• Нарушение госпитального режима.
• Письменное требование пациента (если выписка не угрожает жизни и не опасна для окружающих).

Критерии оценки качества медицинской помощи

1. Пациенту с симптомокомплексом ТМА диагноз аГУС установлен только после исключения диагнозов STEC-ГУС, ТТП и вторичных ТМА. (УУР C, УДД 5)
2. Пациенту с предполагаемым диагнозом аГУС выполнен скрининг на выявление дефектов системы комплемента (исследование уровня комплемента и его фракций в крови), определяемых по исследованию уровня C3 фракции комплемента и уровню C4 фракции комплемента в сыворотке крови. (УУР C, УДД 5)
3. Пациенту с предполагаемым диагнозом аГУС выполнено определение содержания антител к CFH (анти-CFH антитела) для исключения или подтверждения аутоиммунного (антительного) варианта аГУС. (УУР А, УДД 2)
4. Пациенту с диагнозом аГУС проведено исследование для выявления мутаций гена фактора H для прогноза генетического варианта болезни.(УУР А, УДД 2)
5. Пациенту с предполагаемым диагнозом аГУС или рецидивом заболевания, если диагноз был установлен ранее, в качестве терапии первой проведена плазмотерапия в виде плазмообмена, в ожидании результатов обследования на STEC-ГУС и определения ADAMTS13 для снижения выраженности жизнеугрожающих клинических проявлений болезни. (УУР B, УДД 1)
6. Пациенту с предполагаемым диагнозом аГУС проведена плазмотерапия в виде трансфузий свежезамороженной плазмы только в случае невозможности немедленного начала ПО или его недоступности. (УУР C, УДД 3)
7. Пациенту с аутоиммунным аГУС, диагностированном на основании на основании обнаружения анти-CFH антител проведена терапия свежезамороженной плазмой в комбинации с глюкокортикоидами или иммунодепрессантами пациентам. (УУР C, УДД 5)
8. Пациенту с подтвержденным диагнозом аГУС с отсутствием ответа на плазмотерапию после 5 процедур полнообъемного ПО или пациентам, демонстрирующим плазмозависимость, для достижения ремиссии и улучшения прогноза заболевания прекращена плазмотерапия и начата патогенетическая комплемент-блокирующая терапия экулизумабом. (УУР B, УДД 2)**
9. Пациенту с аГУС назначен экулизумаб в стандартных дозировках, не зависящих от массы тела в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для достижения эффекта лечения. (УУР А, УДД 2)**
10. Пациенту с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба произведена вакцинация против Neisseria meningitidis вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп А, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной. (УУР C, УДД 5)
11. Пациенту с аГУС, имеющему показания к срочному началу лечения экулизумабом, которое исключает возможность предшествующей вакцинации против менингококка, проведена антибиотикопрофилактика препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер. (УУР C, УДД 5)**
12. Пациенту с установленным диагнозом аГУС, имеющему средний и высокий риск рецидива заболевания в посттрансплантационном периоде, пересадка почки выполнена на фоне профилактического применения экулизумаба, чтобы предотвратить рецидив заболевания. (УУР B, УДД 2)**
13. Пациентке с подозрением на Б-ГУС плазмотерапия начата после прерывания беременности или родоразрешения в течение 24 часов. (УУР B, УДД 2)
14. Пациентке с Б-ГУС начата комплемент-блокирующая терапия препаратом экулизумаб для достижения ремиссии при неэффективности плазмотерапии, проводимой в течение не менее 3 дней. (УУР B, УДД 2)**