Апластическая анемия клинические рекомендации

Введение - Определение заболевания

Апластическая анемия (АА) – это тяжелое заболевание кроветворной системы, характеризующееся панцитопенией в периферической крови и гипоклеточностью костного мозга. В основе патологии лежит значительное снижение количества гемопоэтических стволовых клеток и их предшественников, вызванное преимущественно аутоиммунными механизмами. Данное состояние приводит к нарушению продукции всех клеточных линий крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев приобретенная апластическая анемия развивается вследствие аутоиммунной агрессии, направленной на собственные гемопоэтические клетки-предшественники. Активированные Т-лимфоциты играют ключевую роль в патогенезе, подавляя пролиферацию клеток-предшественников в костном мозге. Выброс медиаторов иммунной супрессии, таких как интерферон-гамма (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), а также цитокинов, стимулирующих Т-лимфоциты, приводит к нарушению процессов пролиферации и активации апоптоза гемопоэтических клеток. В результате костный мозг становится резко обеднен клеточными элементами, замещаясь жировой тканью.

Вторичные формы апластической анемии могут быть вызваны воздействием различных факторов, включая лекарственные препараты (например, хлорамфеникол, нестероидные противовоспалительные средства), химические токсины (бензол, инсектициды), ионизирующее излучение, а также вирусные инфекции (вирусы гепатита, парвовирус B19, вирус Эпштейна-Барр). В ряде случаев этиологию заболевания установить не удается, и тогда анемия классифицируется как идиопатическая.

Важно отметить, что апластическая анемия может осложняться развитием клональных заболеваний, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Наличие ПНГ-клона, характеризующегося дефицитом гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ) на поверхности клеток крови, может выявляться у пациентов с АА и требует динамического наблюдения, поскольку существует риск эволюции в полноценную ПНГ.

Эпидемиология

Апластическая анемия является редким заболеванием. По данным эпидемиологических исследований, в европейских странах распространенность приобретенной АА составляет приблизительно 2 случая на 1 миллион населения в год, с колебаниями в зависимости от конкретной страны. Частота встречаемости может варьироваться в разных регионах мира, включая Северную Америку, Дальний и Ближний Восток.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) апластическая анемия кодируется следующим образом:

• D61.3 – Идиопатическая апластическая анемия
• D61.8 – Другие уточненные апластические анемии
• D61.9 – Апластическая анемия неуточненная

Классификация заболевания или состояния

Приобретенная апластическая анемия классифицируется по этиологии и тяжести.

По этиологии выделяют:

1. Идиопатическая апластическая анемия: Причина заболевания не установлена.
2. Вторичные апластические анемии: Развиваются в результате воздействия известных факторов:
   • Лекарственные препараты и химические токсины
   • Вирусы (например, "серонегативные" гепатиты, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, парвовирус B19, вирус герпеса 6 типа)
   • Радиация
   • Иммунопатологические состояния
   • Беременность

По степени тяжести выделяют:

1. Сверхтяжелая апластическая анемия:

   • Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% (или <50% при содержании миелоидных элементов <30%)
   • И два или более из следующих критериев:
     • Нейтрофилы <0,2 × 10^9/л
     • Тромбоциты <20 × 10^9/л
     • Корригированный ретикулоцитоз <1% (менее 40 000/мкл)

2. Тяжелая апластическая анемия:

   • Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% (или 25-50% при содержании миелоидных элементов <30%)
   • И два или более из следующих критериев:
     • Нейтрофилы >0,2 × 10^9/л, но <0,5 × 10^9/л
     • Тромбоциты <20 × 10^9/л
     • Корригированный ретикулоцитоз <1% (менее 40 000/мкл)

3. Нетяжелая апластическая анемия: Случаи, не соответствующие критериям тяжелой и сверхтяжелой АА.

Степень тяжести АА определяется на основании данных не менее трех анализов крови, выполненных в течение двух недель.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления апластической анемии обусловлены панцитопенией и могут развиваться как остро, так и постепенно.

Острое начало характеризуется выраженным геморрагическим синдромом (кровоизлияния на коже и слизистых, носовые кровотечения, кровоточивость десен, меноррагии) и инфекционными осложнениями, связанными с глубокой нейтропенией (стоматит, синусит, пневмония, энтероколит).

Постепенное начало проявляется нарастающей слабостью, утомляемостью, снижением толерантности к физическим нагрузкам – симптомами анемического синдрома, а также развитием геморрагического синдрома по мере прогрессирования тромбоцитопении.

При физикальном осмотре, как правило, не выявляется гепатоспленомегалия и лимфаденопатия, что является важным дифференциально-диагностическим признаком. У части пациентов могут наблюдаться признаки, указывающие на врожденные синдромы костномозговой недостаточности (например, аномалии развития, пигментация кожи, дистрофия ногтей).

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика апластической анемии основывается на комплексной оценке клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований.

Критерии диагностики:

• Панцитопения в периферической крови: анемия (гемоглобин <110 г/л), лейкопения (гранулоциты <2,0 × 10^9/л), тромбоцитопения (тромбоциты <100,0 × 10^9/л).
• Гипоклеточный костный мозг по данным трепанобиопсии (преобладание жировой ткани >75%, клеточность <25% от возрастной нормы).
• Отсутствие лейкемических клеток, клеток солидных опухолей и мегакариоцитов в пунктате костного мозга (миелограмме).
• Исключение других причин панцитопении, таких как острые лейкозы, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, инфекции, миелодиспластический синдром, врожденные аплазии кроветворения (анемия Фанкони, врожденный дискератоз).

Основные диагностические исследования:

• Развернутый общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов (не менее 3 анализов для определения тяжести АА).
• Биохимический анализ крови (оценка функции печени, почек, электролитов).
• Коагулограмма (оценка системы свертывания крови).
• Определение группы крови и резус-фактора, фенотипирование эритроцитов, скрининг антиэритроцитарных антител.
• Исследование феррокинетики (железо сыворотки крови, ферритин) при необходимости.
• Исследование уровня витамина B12 и фолиевой кислоты (для исключения дефицитных анемий).
• Иммунофенотипирование периферической крови, исследование уровня иммуноглобулинов (для исключения врожденных дефектов иммунитета).
• Исследование на вирусные гепатиты B и C, ВИЧ, сифилис, ПЦР на ДНК вирусов гепатита B, C, Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, герпеса 6 типа, парвовируса B19.
• Проба с диэпоксибутаном (ДЭБ-тест) для исключения анемии Фанкони.
• Проточно-цитометрическое исследование на ПНГ-клон (дефицит ГФИ-связанных белков).
• HLA-типирование пациента и сиблингов (для оценки возможности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
• Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием.
• Цитогенетическое исследование костного мозга (кариотип, FISH) для исключения МДС и других хромосомных аномалий.
• Молекулярно-генетическое исследование (таргетные панели генов, секвенирование) при подозрении на врожденные синдромы костномозговой недостаточности или синдромы предрасположенности к МДС/ОМЛ.
• Микробиологические исследования (гемокультура, кал на патогенную флору, мазки из зева и носа) при фебрильной нейтропении и инфекционных осложнениях.
• Инструментальные исследования (рентгенография грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и почек, КТ органов грудной клетки при подозрении на пневмонию, КТ придаточных пазух носа при синусите и др.) для исключения сопутствующей патологии и оценки инфекционных осложнений.
• Консультации узких специалистов (офтальмолога, ЛОР-врача, гинеколога и др.) по показаниям.

Лечение заболевания

Выбор метода лечения апластической анемии зависит от возраста пациента, тяжести заболевания, наличия HLA-совместимого донора и других факторов. Основными стратегиями лечения являются трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и иммуносупрессивная терапия (ИСТ).

1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) от HLA-геноидентичного донора.

• Является методом выбора для детей и молодых пациентов с тяжелой и сверхтяжелой АА, имеющих HLA-совместимого родственного донора.
• Предпочтительным источником стволовых клеток является костный мозг.
• Проводится в специализированных трансплантационных центрах.
• Требует проведения режима кондиционирования (химио- и/или лучевая терапия) для подавления собственного кроветворения реципиента и создания условий для приживления донорского трансплантата.
• После ТГСК необходим мониторинг химеризма (соотношения донорских и реципиентских клеток) для оценки приживления трансплантата и своевременного выявления отторжения.

2. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ).

• Показана пациентам, не имеющим HLA-совместимого донора или при наличии противопоказаний к ТГСК.
• Стандартная ИСТ включает:
  • Антитимоцитарный глобулин (АТГ) (лошадиный или кроличий) – основной иммуносупрессивный препарат, направленный на истощение Т-лимфоцитов.
  • Циклоспорин А (ЦсА) – ингибитор кальциневрина, подавляющий активацию Т-лимфоцитов. Длительная терапия ЦсА является важным компонентом ИСТ.
  • Элтромбопаг – стимулятор рецепторов тромбопоэтина, может быть добавлен к стандартной ИСТ для повышения частоты гематологического ответа.
• Профилактика инвазивных микозов (позаконазол, вориконазол, итраконазол, амфотерицин B) на фоне ИСТ обязательна.
• Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) рутинно не используется во время ИСТ, но может быть показан при развитии инфекционных осложнений.
• Длительность терапии ЦсА составляет не менее 18 месяцев, с последующим постепенным снижением дозы.

3. Терапия рефрактерных форм и рецидивов АА.

• При неэффективности первой линии ИСТ или развитии рецидива заболевания рассматриваются следующие опции:
  • Повторный курс ИСТ (АТГ + ЦсА ± элтромбопаг).
  • Терапия элтромбопагом в монорежиме.
  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от альтернативного донора (неродственный, гаплоидентичный).

4. Сопроводительное лечение.

• Трансфузионная поддержка эритроцитной массой и концентратом тромбоцитов – для коррекции анемии и тромбоцитопении, профилактики кровотечений. Используются лейкофильтрованные и фенотипированные компоненты крови.
• Антибактериальная терапия эмпирическая и этиотропная – при фебрильной нейтропении и инфекционных осложнениях. Стартовая терапия – бета-лактамные антибиотики широкого спектра действия. При персистирующей лихорадке и отсутствии эффекта от антибактериальной терапии – эмпирическая противогрибковая терапия.
• Противогрибковая терапия эмпирическая и этиотропная – при фебрильной нейтропении, резистентной к антибактериальной терапии, и инвазивных микозах.
• Противовирусная терапия – при вирусных инфекциях (например, ганцикловир при цитомегаловирусной инфекции).
• Хелаторная терапия (деферазирокс) – при посттрансфузионной перегрузке железом.
• Установка центрального венозного катетера – для обеспечения венозного доступа при интенсивной терапии.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация является важным компонентом комплексного лечения пациентов с апластической анемией и направлена на восстановление функций и качества жизни после интенсивной терапии. Программа реабилитации разрабатывается индивидуально и включает:

• Лечебную физкультуру (ЛФК) и кинезиотерапию – для восстановления двигательной активности и физической выносливости.
• Психологическую реабилитацию – для преодоления психоэмоциональных последствий болезни и лечения.
• Социальную реабилитацию и абилитацию – для адаптации к изменившимся условиям жизни и возвращения к социальной активности.

Реабилитация проводится поэтапно, начиная с госпитального этапа и продолжаясь после выписки из стационара.

Профилактика Апластической анемии

Специфических методов профилактики приобретенной апластической анемии не существует. Важным является избегание воздействия известных факторов риска, таких как токсические вещества и неконтролируемый прием лекарственных препаратов.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с апластической анемией оказывается в специализированных гематологических отделениях и трансплантационных центрах.

Показания для плановой госпитализации:

• Проведение курса иммуносупрессивной терапии (АТГ).
• Проведение трансплантации костного мозга.
• Профилактические трансфузии компонентов крови.
• Обследование, требующее инвазивных вмешательств, невозможных в амбулаторных условиях.
• Плановые хирургические вмешательства.

Показания для экстренной госпитализации:

• Развитие инфекционных и/или геморрагических осложнений.
• Глубокая тромбоцитопения и/или анемия, требующие экстренных трансфузий.

Показания к выписке из стационара:

• Завершение курса АТГ или ТГСК (с последующим амбулаторным наблюдением).
• Купирование инфекционных и/или геморрагических осложнений.
• Выполнение полного объема диагностических и лечебных мероприятий.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при апластической анемии включают:

1. Выполнение развернутого общего анализа крови пациенту с подозрением на АА.
2. Выполнение развернутого общего анализа крови 2 раза в неделю пациенту с установленной АА до достижения ответа на лечение, далее 1 раз в месяц.
3. Выполнение цитологического исследования костного мозга (миелограммы) пациенту с подозрением на АА.
4. Выполнение цитогенетического исследования костного мозга пациенту с подозрением на АА.
5. Проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии пациенту с установленной АА, не являющемуся кандидатом на ТГСК и не имеющему противопоказаний к ИСТ.
6. Выполнение HLA-типирования пациенту с установленной АА и его сиблингам до начала терапии.