Апластическая анемия у взрослых клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Апластическая анемия (АА) – это серьезное заболевание кроветворной системы, характеризующееся панцитопенией, которая возникает вследствие аплазии костного мозга. В основе патологии лежит нарушение иммунных механизмов, регулирующих гемопоэз, что приводит к количественному дефициту и функциональным дефектам гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). В результате угнетения костного мозга снижается выработка всех трех линий клеток крови: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Этиология и патогенез

В основе патогенеза апластической анемии лежит иммуноопосредованная агрессия, направленная против клеток-предшественниц кроветворения. Активированные Т-лимфоциты и естественные киллеры (NK-клетки) играют ключевую роль в подавлении пролиферации гемопоэтических клеток. Эти иммунные клетки высвобождают медиаторы иммуносупрессии, такие как интерферон гамма (ИФНγ) и фактор некроза опухоли альфа (ФНОα). Эти цитокины нарушают процессы пролиферации и стимулируют апоптоз клеток-предшественниц, что ведет к истощению пула гемопоэтических клеток и развитию аплазии костного мозга.

Помимо иммунных механизмов, в патогенезе АА важную роль играет нарушение обмена железа. Уменьшение количества кроветворных клеток в костном мозге приводит к отложению токсического железа в костном мозге, миокарде и печени, что может нарушать функцию этих органов.

Важно отметить, что апластическая анемия может осложняться развитием клональных заболеваний, таких как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Обнаружение ПНГ-клона при АА не всегда означает развитие классической ПНГ, но требует наблюдения за пациентом в динамике.

Эпидемиология

Апластическая анемия является редким заболеванием, но ее распространенность варьирует в зависимости от географического региона. Согласно эпидемиологическим исследованиям, в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет приблизительно 2 случая на 1 миллион населения в год. В различных странах Европы этот показатель колеблется от 0,6 до 3 и более случаев на миллион населения в год.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) апластическая анемия кодируется следующим образом:

• D61 Другие апластические анемии
  • D61.1 Медикаментозная апластическая анемия
  • D61.3 Идиопатическая апластическая анемия
  • D61.8 Другие уточненные апластические анемии
  • D61.9 Апластическая анемия неуточненная

Классификация заболевания или состояния

Апластическая анемия классифицируется на приобретенную и врожденную. Клинические рекомендации в основном касаются приобретенной АА.

Приобретенная апластическая анемия подразделяется на:

1. Идиопатическую АА: Причина развития заболевания не установлена.
2. Вторичную АА: Развивается в результате воздействия известных факторов:
   • Радиация
   • Лекарственные препараты и химические токсины
   • Вирусы (например, вирусы гепатита, парвовирус B19, вирус Эпштейна-Барр)
   • Иммунопатологические факторы
   • Беременность (редко)

По степени тяжести приобретенная АА классифицируется на:

• Нетяжелая АА (НАА): Абсолютное число нейтрофилов более 0,5 х 10^9/л.
• Тяжелая АА (ТАА): Абсолютное число нейтрофилов менее 0,5 х 10^9/л и тромбоцитопения менее 20,0 х 10^9/л.
• Сверхтяжелая (очень тяжелая) АА (СТАА): Абсолютное число нейтрофилов менее 0,2 х 10^9/л.

Также выделяют варианты течения АА в зависимости от наличия ПНГ-клона:

• АА, протекающая без ПНГ-клона
• АА, протекающая с ПНГ-клоном
• АА, протекающая с синдромом ПНГ (субклинические или клинические признаки внутрисосудистого гемолиза)

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления апластической анемии обусловлены панцитопенией. Заболевание манифестирует анемическим, геморрагическим и инфекционным синдромами. Симптомы могут развиваться остро или постепенно, в зависимости от тяжести АА.

Анемический синдром проявляется слабостью, утомляемостью, головокружением, одышкой при физической нагрузке, бледностью кожных покровов и слизистых оболочек.

Геморрагический синдром может варьировать от петехий и экхимозов на коже и слизистых до тяжелых кровотечений, таких как носовые, десневые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния.

Инфекционные осложнения являются серьезной проблемой при АА, особенно при тяжелых и сверхтяжелых формах. Глубокая цитопения, особенно нейтропения, повышает восприимчивость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Частые осложнения включают пневмонию, сепсис, инфекции кожи и слизистых оболочек.

Осложнения АА, особенно при тяжелых формах, могут быть жизнеугрожающими. К ним относятся септический шок, почечная недостаточность, внутричерепные кровоизлияния, меноррагии, неврологические и психиатрические нарушения. Терапия глюкокортикостероидами может способствовать развитию язвенной болезни желудка и асептического некроза костей.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз апластической анемии устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторных исследований.

Ключевые диагностические критерии:

• Трехростковая цитопения в периферической крови:
  • Анемия (гемоглобин < 110 г/л)
  • Гранулоцитопения (абсолютное число нейтрофилов < 2,0 х 10^9/л)
  • Тромбоцитопения (тромбоциты < 100,0 х 10^9/л)
• Гипоклеточный костный мозг по данным миелограммы (стернальной пункции) с отсутствием или резким снижением мегакариоцитов.
• Аплазия костного мозга по данным трепанобиопсии подвздошной кости (преобладание жировой ткани, снижение гемопоэтических элементов).

Необходимые диагностические исследования:

1. Сбор анамнеза и жалоб: Выявление возможных этиологических факторов (лекарства, токсины, вирусные инфекции), семейного анамнеза для исключения врожденных форм.

2. Физикальное обследование: Оценка общего состояния, выявление признаков анемии, геморрагического синдрома, инфекционных осложнений, конституциональных аномалий, характерных для врожденных форм АА.

3. Лабораторные исследования:

   • Общий (клинический) анализ крови развернутый: Оценка показателей гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, ретикулоцитов.
   • Биохимический анализ крови: Оценка функции печени, почек (билирубин, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЛДГ).
   • Коагулограмма: Оценка системы гемостаза (АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген).
   • Исследование уровня ферритина в крови: Оценка запасов железа и исключение перегрузки железом.
   • Миелограмма (пункция костного мозга) и цитологическое исследование: Оценка клеточного состава костного мозга, исключение гемобластозов и метастатического поражения.
   • Трепанобиопсия костного мозга и гистологическое исследование: Оценка клеточности костного мозга, исключение фиброза, инфильтрации.
   • Цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга и FISH-метод на моносомию 7: Дифференциальная диагностика с МДС, выявление клональных аберраций.
   • Иммунофенотипирование клеток периферической крови с расширенной панелью маркеров, включая FLAER: Выявление ПНГ-клона.
   • Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса): Исключение аутоиммунной гемолитической анемии.
   • Общий анализ мочи: Оценка функции почек, выявление сопутствующей патологии.
   • Обследование на инфекции: Сифилис, ВИЧ, вирусные гепатиты, герпес-вирусы.
   • Микробиологические исследования: Посевы слизи из зева и кала для выявления колонизации условно-патогенной флорой перед иммуносупрессивной терапией.
   • Определение группы крови и резус-фактора, фенотипирование эритроцитов, скрининг антиэритроцитарных антител: Подготовка к трансфузионной терапии.
   • Тест на ломкость хромосом с диэпоксибутаном и секвенирование генов анемии Фанкони: Исключение конституциональных форм АА (при подозрении).
   • HLA-типирование высокого разрешения: Подготовка к возможной трансплантации костного мозга.

4. Инструментальные исследования:

   • Электрокардиография (ЭКГ): Оценка функции сердца перед лечением.
   • Компьютерная томография (КТ) головного мозга: Исключение геморрагических или инфекционных осложнений.
   • КТ органов грудной клетки: Исключение инфекционных осложнений.
   • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек, малого таза, лимфатических узлов: Выявление сопутствующей патологии, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии.
   • Эхокардиография (ЭхоКГ): Оценка функции сердца, выявление сопутствующей патологии.
   • Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), колоноскопия, бронхоскопия, УЗИ, КТ, МРТ: При геморрагическом синдроме для уточнения локализации кровотечений.

5. Консультации узких специалистов: Ревматолога, офтальмолога, оториноларинголога, невролога – при необходимости, для дифференциальной диагностики и выявления сопутствующей патологии.

Лечение заболевания

Программа лечения апластической анемии включает иммуносупрессивную терапию (ИСТ) и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Основные направления лечения:

1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): Является методом выбора для молодых пациентов (до 40 лет) с тяжелой АА и наличием HLA-идентичного родственного донора. Аллогенная ТГСК – потенциально куративный метод лечения, направленный на полное восстановление гемопоэза.
2. Иммуносупрессивная терапия (ИСТ): Стандартная терапия для пациентов, не имеющих HLA-идентичного родственного донора, а также для пациентов старшего возраста. Комбинация препаратов антитимоцитарного глобулина (АТГ) и циклоспорина является основой ИСТ. Лошадиный АТГ предпочтительнее кроличьего. Курс АТГ проводится в стационаре с соблюдением мер асептики. Циклоспорин назначается длительно, в течение 2 лет, с постепенной отменой.
3. Элтромбопаг: Агонист тромбопоэтиновых рецепторов, может использоваться в первой линии терапии тяжелой АА в комбинации с ИСТ, а также при рефрактерной АА или для улучшения гематологического ответа.
4. Повторные курсы ИСТ: При рефрактерности к первому курсу ИСТ или развитии рецидива может быть рассмотрен повторный курс АТГ.
5. ТГСК от неродственного или гаплоидентичного донора: Рассматривается при рефрактерности к ИСТ и отсутствии HLA-идентичного родственного донора.
6. Спленэктомия: В редких случаях может быть рассмотрена у рефрактерных к ИСТ пациентов при отсутствии других опций лечения.
7. Заместительная трансфузионная терапия: Переливание эритроцитной массы и тромбоконцентрата для купирования анемического и геморрагического синдромов. Трансфузии проводятся по показаниям, с учетом фенотипа эритроцитов и минимизацией аллосенсибилизации.

Сопроводительная терапия при ИСТ:

• Профилактика инфекционных осложнений: Антибактериальная (ко-тримоксазол, фторхинолоны), противогрибковая (флуконазол), противовирусная (ацикловир) профилактика.
• Профилактика язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки: Ингибиторы протонной помпы.
• Хелаторная терапия: Деферазирокс при посттрансфузионной перегрузке железом.
• Мониторинг осложнений ИСТ: Аллергические реакции на АТГ, сывороточная болезнь, нефротоксичность циклоспорина, инфекционные осложнения.

Не рекомендуется:

• Монотерапия глюкокортикостероидами: Не является патогенетической терапией АА.
• Необоснованное применение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ): Может ухудшить эффективность ИСТ.

Медицинская реабилитация

Специфических методов реабилитации при апластической анемии не существует. Реабилитация носит комплексный характер, направленный на медицинскую, социальную и психологическую адаптацию пациента к нормальной жизни. Программа реабилитации разрабатывается индивидуально врачом-реабилитологом совместно с гематологом. Реабилитация при осложнениях проводится в рамках соответствующих нозологий.

Профилактика Апластической анемии

Первичной профилактики апластической анемии не существует.

Диспансерное наблюдение: Рекомендуется регулярное диспансерное наблюдение у врача-гематолога для ранней диагностики рецидивов и своевременного начала лечения. Частота осмотров определяется индивидуально, но не реже 1 раза в год. При диспансерном наблюдении обязательно выполнение общего анализа крови с лейкоцитарной формулой.

Организация медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

1. Проведение курса терапии АТГ.
2. Проведение трансплантации костного мозга.
3. Профилактические трансфузии компонентов крови.
4. Обследование, требующее биопсий и инвазивных вмешательств, которые нельзя провести амбулаторно.
5. Плановое хирургическое вмешательство.

Показания для экстренной госпитализации:

1. Развитие инфекционных и/или геморрагических осложнений.
2. Глубокая тромбоцитопения и/или анемия, требующие экстренных заместительных трансфузий.

Критерии выписки пациента из стационара:

1. После курса АТГ или ТГСК – для амбулаторного наблюдения.
2. Купирование геморрагических и/или инфекционных осложнений.
3. Завершение комплекса диагностических мероприятий.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения