Агрессивные нефолликулярные лимфомы клинические рекомендации

Введение – Определение заболевания

Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (ДВКЛ) представляет собой гетерогенную группу злокачественных новообразований лимфоидной ткани, характеризующихся разнообразием клинических, морфологических, иммунофенотипических и генетических особенностей. В основе ДВКЛ лежит пролиферация крупных, атипичных B-лимфоцитов. Эти клетки отличаются полиморфизмом, большим ядром, превышающим размер ядра малого лимфоцита в два и более раза. К ДВКЛ относят различные подтипы, отличающиеся течением и ответом на терапию, включая первичную медиастинальную B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности и плазмобластную лимфому.

Этиология и патогенез

Этиология ДВКЛ остается до конца не изученной. В большинстве случаев опухоль возникает de novo, однако в ряде ситуаций она может развиваться в результате трансформации из менее агрессивных лимфом, таких как хронический лимфолейкоз, фолликулярная лимфома или лимфома маргинальной зоны. Важную роль в патогенезе ДВКЛ играет нарушение процессов пролиферации, созревания и дифференцировки B-лимфоцитов.

Молекулярно-генетические исследования выявили, что в развитии ДВКЛ задействованы различные гены, регулирующие процессы в зародышевых центрах лимфоузлов. Одним из наиболее изученных механизмов является перестройка гена BCL-6, который играет ключевую роль в дифференцировке B-лимфоцитов. Гиперэкспрессия белков c-MYC и BCL2 также часто встречается при агрессивных B-клеточных лимфомах, приводя к неконтролируемой пролиферации и устойчивости к апоптозу.

Первичная медиастинальная B-клеточная лимфома (ПМВКЛ) отличается уникальным профилем экспрессии генов и мутационным ландшафтом, отличным от других вариантов ДВКЛ, но имеющим сходство с классической лимфомой Ходжкина. В патогенезе ПМВКЛ важную роль играет активация сигнальных путей JAK-STAT и NF-κB, а также нарушение регуляции иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Лимфома Беркитта (ЛБ) характеризуется перестройкой гена c-MYC, что приводит к крайне агрессивному течению заболевания. Различают эндемический, спорадический и иммунодефицит-ассоциированный варианты ЛБ, этиология которых может быть связана с инфекционными агентами, такими как вирус Эпштейна-Барр (EBV) и малярийный плазмодий, а также с иммунодефицитными состояниями.

B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности (DHL) представляют собой гетерогенную группу агрессивных лимфом, которые не могут быть классифицированы как ДВКЛ или ЛБ. Ключевым патогенетическим механизмом является патологическая активация экспрессии гена c-MYC, часто в сочетании с перестройками генов BCL2 или BCL6.

Плазмобластная лимфома (ПБЛ) происходит из плазмобластов и часто ассоциирована с ВИЧ-инфекцией или другими иммунодефицитными состояниями. В патогенезе ПБЛ важную роль играет дефицит Т-клеточного контроля и персистирующие вирусные инфекции.

Мутации в гене TP53 являются значимым фактором неблагоприятного прогноза при агрессивных B-клеточных лимфомах и часто связаны с резистентностью к химиотерапии.

Эпидемиология

Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома является наиболее распространенным вариантом неходжкинских лимфом у взрослых, составляя 30-40% всех случаев. Заболеваемость ДВКЛ составляет в среднем 4-5 случаев на 100 000 населения в год. Риск развития ДВКЛ повышен у людей с хроническим гепатитом С, ВИЧ-инфекцией и аутоиммунными заболеваниями. Медиана возраста пациентов с ДВКЛ составляет около 60 лет, заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Первичная медиастинальная B-клеточная лимфома составляет 2-4% от всех неходжкинских лимфом и чаще встречается у молодых женщин. Лимфома Беркитта преимущественно поражает мужчин и детей, составляя значительную долю детских лимфом. B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности и плазмобластная лимфома встречаются реже, диагностируются преимущественно у пациентов в возрасте 30-60 лет.

МКБ-10

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) агрессивные B-клеточные лимфомы кодируются следующим образом:

• C83.3 - Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома
• C83.7 - Лимфома Беркитта
• C83.8 - Другие типы диффузных неходжкинских лимфом
• C83.9 - Диффузная неходжкинская лимфома неуточненная
• C85.7 - Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
• C85.2 - Медиастинальная (тимическая) крупноклеточная B-клеточная лимфома
• C91.8 - Зрелый B-клеточный лейкоз типа Беркитта

Классификация заболевания или состояния

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 года, к самостоятельным вариантам ДВКЛ относятся:

• ДВКЛ, неспецифицированная (NOS)
• B-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами
• Первичная ДВКЛ ЦНС (ПЛЦНС)
• Первичная кожная ДВКЛ, тип «нижних конечностей»
• EBV-позитивная ДВКЛ, NOS
• ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением
• Лимфоматоидный гранулематоз
• Крупноклеточная лимфома с реарранжировкой IRF4
• Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ)
• Внутрисосудистая крупноклеточная лимфома
• ALK-позитивная B-крупноклеточная лимфома
• Плазмобластная лимфома
• HHV8-позитивная крупноклеточная лимфома
• Первичная лимфома серозных полостей

Отдельно выделяют агрессивные B-клеточные лимфомы:

• B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBL) с реаранжировками MYC и BCL-2
• B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ (HGBL, NOS)
• Медиастинальная лимфома «серой» зоны»

В классификации ВОЗ 2022 года введена новая категория "Трансформации индолентных B-клеточных лимфом", включающая трансформацию фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, лимфоцитарной лимфомы/В-ХЛЛ и лимфоплазмоцитарной лимфомы в ДВКЛ.

Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления агрессивных B-клеточных лимфом разнообразны и зависят от локализации, распространенности и скорости роста опухоли. Общими симптомами могут быть так называемые B-симптомы: лихорадка выше 38°C, ночная потливость и потеря веса более чем на 10% за последние 6 месяцев.

Увеличение лимфатических узлов является частым проявлением. При поражении лимфоузлов средостения возможно развитие синдрома верхней полой вены. Локализация процесса в брюшной полости может проявляться болями и нарушением функции внутренних органов. Экстранодальное поражение характеризуется симптомами, связанными с нарушением функции пораженных органов и систем.

Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) часто проявляется неврологической симптоматикой, такой как головные боли, изменения психики, судороги и очаговые неврологические нарушения.

Клинические проявления ПМВКЛ и лимфомы «серой» зоны» обусловлены локализацией опухоли в средостении и могут варьировать от бессимптомного течения до симптомов сдавления органов средостения, таких как синдром верхней полой вены.

Лимфома Беркитта характеризуется быстрым ростом опухоли и частым экстранодальным поражением, особенно органов брюшной полости. Типичны симптомы "острого живота" из-за обструкции кишечника, кровотечений или перфораций. Часто наблюдается поражение костного мозга и ЦНС.

Диагностика заболевания или состояния

Диагноз агрессивных B-клеточных лимфом устанавливается на основании патоморфологического исследования биоптата опухоли с обязательным применением иммуногистохимических (ИГХ) методов. Предпочтительна эксцизионная или расширенная биопсия лимфатического узла или очага поражения. Тонкоигольная биопсия может быть недостаточно информативна. Для уточнения диагноза ЛБ и B-клеточных лимфом высокой степени злокачественности необходимо проведение молекулярно-биологических и цитогенетических исследований.

Диагностический процесс включает:

• Сбор жалоб и анамнеза: Оценка общего состояния, выявление B-симптомов, неврологической симптоматики, анамнеза заболевания.
• Физикальное обследование: Оценка общего состояния по шкале ECOG, осмотр кожных покровов, пальпация лимфоузлов, печени, селезенки.
• Лабораторные исследования: Общий анализ крови, биохимический анализ крови (ЛДГ, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина и др.), коагулограмма, анализ мочи, исследование кислотно-основного состояния (при необходимости), иммунофенотипирование крови (при лимфоцитозе), цитогенетическое исследование и FISH (при подозрении на DEL, DHL, ЛБ), прямая проба Кумбса (при признаках гемолиза), определение группы крови и резус-фактора, анализы на гепатиты B и C, ВИЧ, определение уровня тропонинов и NT-proBNP (при планировании кардиотоксичной терапии), иммуноглобулины (при рецидивирующих инфекциях).
• Инструментальные исследования: ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ (предпочтительно), КТ (при невозможности ПЭТ/КТ), МРТ головного мозга (при подозрении на ПЛЦНС или нейролейкемию), рентгенография грудной клетки, УЗИ лимфоузлов и внутренних органов, ЭКГ, Эхо-КГ, эзофагогастроскопия, колоноскопия (по показаниям), УЗДГ сосудов нижних конечностей.
• Исследование костного мозга: Аспирация и трепанобиопсия костного мозга для оценки поражения.
• Исследование спинномозговой жидкости: Люмбальная пункция с цитологическим исследованием и иммунофенотипированием ликвора (при подозрении на нейролейкемию или ПЛЦНС, а также у пациентов высокого риска поражения ЦНС).
• Биопсия лимфоузла или другого очага поражения: Эксцизионная или расширенная биопсия для гистологического и иммуногистохимического исследования.

Лечение заболевания

Лечение агрессивных B-клеточных лимфом, за исключением плазмобластной лимфомы, как правило, включает иммунохимиотерапию на основе ритуксимаба. Выбор режима химиотерапии зависит от варианта лимфомы, стадии заболевания, прогностических факторов, возраста и сопутствующих заболеваний пациента.

Первая линия терапии ДВКЛ:

• Стадии I-II: 4-6 курсов R-CHOP-21 с возможной консолидирующей лучевой терапией на зоны массивного поражения. Для молодых пациентов с массивным поражением лимфоузлов возможно применение интенсивных программ, таких как R-mNHL-BFM-90, иногда с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК).
• Стадии III-IV: 6 курсов R-CHOP-21, R-CHOEP-14 или R-DA-EPOCH с возможной консолидирующей лучевой терапией на зоны массивного поражения. Для пациентов с промежуточным и высоким риском может быть рассмотрена схема Pola+R-CHP.
• Высокий риск поражения ЦНС: Профилактика рецидива в ЦНС с интратекальным введением метотрексата, цитарабина и дексаметазона, а также системное введение высоких доз метотрексата.
• ДВКЛ яичка: Орхофуникулэктомия, химиотерапия по схемам для ДВКЛ с высоким риском поражения ЦНС, лучевая терапия на область мошонки (по показаниям).
• ДВКЛ молочной железы: Химиотерапия по схемам для ДВКЛ, радикальная мастэктомия нецелесообразна.
• Рефрактерная/рецидивная ДВКЛ: Высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК (для молодых пациентов), менее интенсивные режимы (R-GemOx, BR, R-CEPP, R-GDP, R-винорелбин + гемцитабин, Pola+BR, ритуксимаб + ибрутиниб + леналидомид, глофитамаб монотерапия, глофитамаб-GemOx), CAR-T клеточная терапия (после 2 линий терапии).

Первая линия терапии ПМВКЛ:

• DA-EPOCH-R, R-MACOP-B, R-CHOP, R-mNHL-BFM-90/R-EPOCH, R2-mNHL-BFM-90/R2-EPOCH. При достижении полного метаболического ответа после индукционной химиотерапии по интенсивным программам лучевая терапия не показана. При частичном ответе или неполном метаболическом ответе может быть рассмотрена ауто-ТГСК или лучевая терапия.

Лечение ПЛЦНС:

• Высокие дозы метотрексата (≥3000 мг/м2) в комбинации с другими препаратами (R-MPV, RL-MPV). Консолидация ауто-ТГСК в высокодозных режимах кондиционирования. Альтернативные варианты консолидации – высокие дозы цитарабина, лучевая терапия на весь головной мозг (ограниченно). Поддерживающая терапия ниволумабом или пембролизумабом после ауто-ТГСК. Для пациентов, которым противопоказаны высокие дозы метотрексата, могут быть использованы комбинации леналидомида, ритуксимаба, ибрутиниба и ниволумаба, или темозоломида и ритуксимаба.

Лечение лимфомы Беркитта:

• Импульсная высокоинтенсивная химиотерапия (R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04+/-R, LMB 95, CODOXM/IVAC+/-R, R-mNHL-BFM-90/R-EPOCH). Профилактика нейролейкемии с интратекальным введением препаратов. R-CHOP неэффективен. Для пациентов старше 55 лет без поражения ЦНС может быть рассмотрен R-DA-EPOCH.

Лечение плазмобластной лимфомы:

• mNHL-BFM-90 (4 блока А) в комбинации с леналидомидом. Для пациентов с мутацией TP53 – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) после индукционной терапии. Альтернативный режим - EPOCH с бортезомибом.

Особенности ведения беременных пациенток:

• Химиотерапия схемами R-CHOP или R-DA-EPOCH во II-III триместрах беременности. Избегать антиметаболитов. Родоразрешение после 37 недель беременности. Завершение химиотерапии за 2 недели до родов. Продолжение терапии после родов.

Особенности ведения ВИЧ-инфицированных пациентов:

• Терапия по соответствующим протоколам на фоне антиретровирусной терапии. Ограничения по применению ритуксимаба при низком уровне CD4-клеток.

Медицинская реабилитация

Реабилитация пациентов с агрессивными B-клеточными лимфомами носит комплексный и индивидуализированный характер, охватывая медицинские, социально-психологические аспекты. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально с учетом осложнений лечения, сопутствующей патологии и психосоциальных проблем.

Профилактика Агрессивных нефолликулярных лимфом

В настоящее время специфических методов профилактики агрессивных B-клеточных лимфом не существует, поскольку этиологические факторы заболевания остаются не до конца изученными.

Диспансерное наблюдение:

Рекомендовано диспансерное наблюдение у врача-онколога или гематолога после завершения лечения с частотой обследований, зависящей от времени, прошедшего после терапии. Включает сбор анамнеза, физикальный осмотр, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфоузлов. Для пациентов, получавших антрациклины и лучевую терапию на средостение, – контроль функции сердца и легких.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с агрессивными B-клеточными лимфомами оказывается в соответствии с порядками оказания медицинской помощи по профилям "гематология" и "онкология", на основе клинических рекомендаций и стандартов медицинской помощи. Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-гематологом/онкологом в центре амбулаторной помощи или в поликлиническом отделении онкологического диспансера. Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается в стационарных условиях и условиях дневного стационара медицинских организаций, имеющих лицензию и необходимые ресурсы.

Показания к госпитализации:

• Плановая: Проведение терапии, требующей круглосуточного наблюдения, обследование с инвазивными вмешательствами.
• Экстренная: Развитие тяжелых инфекций, угрожающих жизни цитопений, осложнений лимфом (синдром верхней полой вены, нейролейкемия и др.), осложнений терапии (синдром лизиса опухоли, фебрильная нейтропения и др.).

Показания к выписке:

• Завершение курса лечения, отказ пациента от лечения, перевод в другую медицинскую организацию, решение врачебной комиссии об отсутствии показаний к стационарному лечению.

Критерии оценки качества медицинской помощи

К критериям оценки качества медицинской помощи относятся:

1. Выполнение общего (клинического) анализа крови пациенту с подозрением или выявленной агрессивной B-клеточной лимфомой на различных этапах диагностики и лечения.
2. Выполнение биохимического анализа крови пациенту с подозрением или выявленной агрессивной B-клеточной лимфомой на различных этапах диагностики и лечения.
3. Выполнение коагулограммы пациенту с подозрением или выявленной агрессивной B-клеточной лимфомой на различных этапах диагностики и лечения.
4. Выполнение ПЭТ/КТ или КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза (или рентгенографии и УЗИ при противопоказаниях к КТ) пациенту с выявленной агрессивной B-клеточной лимфомой для оценки ответа на лечение и при подозрении на рецидив.
5. Выполнение биопсии лимфоузла или другого очага поражения с патолого-анатомическим исследованием и ИГХ при подозрении на агрессивную B-клеточную лимфому, рецидив или неоднозначности ответа на лечение.
6. Выполнение трепанобиопсии костного мозга с патолого-анатомическим исследованием и ИГХ при подозрении или подтвержденном диагнозе агрессивной B-клеточной лимфомы первично, после терапии и при подозрении на рецидив.