5q ассоциированная спинальная мышечная атрофия клинические рекомендации

Введение

Спинальная мышечная атрофия (СМА) представляет собой тяжелое наследственное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга. Это приводит к развитию нарастающей мышечной слабости и атрофии, значительно снижая двигательные функции и качество жизни пациентов. 5q-ассоциированная СМА является наиболее распространенной формой заболевания и обусловлена генетическими дефектами в гене SMN1. Ранняя диагностика и комплексное лечение, включая инновационные патогенетические терапии, играют ключевую роль в улучшении прогноза и качества жизни пациентов со СМА.

Этиология и патогенез

Основной причиной развития 5q-ассоциированной СМА являются мутации в гене SMN1, расположенном на 5-й хромосоме. Этот ген кодирует белок выживаемости мотонейронов (SMN), критически важный для функционирования и выживания двигательных нейронов. В большинстве случаев (около 95%) заболевание вызвано гомозиготными делециями экзона 7 или экзонов 7-8 гена SMN1. В остальных случаях встречаются компаунд-гетерозиготные мутации, включающие делецию в одной копии гена и другую патогенную мутацию в другой копии.

Ген SMN2 является паралогом SMN1 и также продуцирует белок SMN, но в значительно меньшем количестве из-за особенностей сплайсинга. Количество копий гена SMN2 является важным модификатором фенотипа СМА: большее число копий обычно коррелирует с более легким течением заболевания. Дефицит функционального белка SMN, вызванный мутациями в SMN1, приводит к нарушению биогенеза мяРНП, необходимых для сплайсинга пре-мРНК и нормальной жизнедеятельности мотонейронов. Это вызывает прогрессирующую гибель мотонейронов и, как следствие, мышечную атрофию и слабость.

Эпидемиология

Спинальная мышечная атрофия является относительно редким заболеванием, но, тем не менее, наиболее частой генетической причиной детской смертности. Глобальная заболеваемость СМА оценивается в пределах от 1 случая на 6 000 до 1 на 10 000 новорожденных. Частота гетерозиготного носительства мутаций гена SMN1, связанных со СМА, составляет примерно 1 на 50 человек в популяции. Распространенность всех типов СМА в совокупности варьирует в пределах 1-2 случаев на 100 000 населения. В Российской Федерации частота гетерозиготного носительства может быть выше, по некоторым данным, достигая 1 на 36 человек.

МКБ

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) спинальная мышечная атрофия кодируется следующим образом:

• G12.0 - Детская спинальная мышечная атрофия, 1-й тип [Верднига-Гоффмана]
• G12.1 - Другие наследственные спинальные мышечные атрофии (для типов 2, 3 и 4).

В МКБ-11, классификация СМА стала более детализированной:

• 8B61 - Спинальные мышечные атрофии
  • 8B61.0 - Спинальная мышечная атрофия ранняя детская форма, тип I
  • 8B61.1 - Поздняя спинальная мышечная атрофия, тип II
  • 8B61.2 - Юношеская форма спинальной мышечной дистрофии, тип III
  • 8B61.3 - Спинальная мышечная атрофия взрослых, тип IV

Классификация заболевания или состояния

Клиническая классификация СМА основана на возрасте начала заболевания и тяжести симптомов. Выделяют следующие типы СМА:

• Тип 0 (пренатальная форма): Самая тяжелая форма, проявляется сниженной двигательной активностью плода, выраженной гипотонией и дыхательной недостаточностью при рождении. Прогноз крайне неблагоприятный, продолжительность жизни обычно не превышает нескольких недель.
• Тип 1 (болезнь Верднига-Гоффмана): Начало заболевания до 6 месяцев жизни. Характеризуется выраженной мышечной слабостью, невозможностью сидеть без поддержки, проблемами с глотанием и дыханием. Без лечения смерть обычно наступает до 2 лет.
• Тип 2 (болезнь Дубовица): Дебют в возрасте 6-18 месяцев. Дети могут сидеть без поддержки, но не способны самостоятельно стоять или ходить. Развиваются скелетные деформации и дыхательные нарушения. Продолжительность жизни варьирует, но многие доживают до взрослого возраста.
• Тип 3 (болезнь Кугельберга-Веландер): Начало после 18 месяцев, но до 20 лет. Пациенты могут ходить, но со временем мышечная слабость прогрессирует, приводя к потере двигательных навыков. Продолжительность жизни обычно не отличается от общей популяции.
• Тип 4 (СМА взрослых): Дебют после 20 лет. Самая легкая форма, характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью. Способность к передвижению сохраняется длительное время, продолжительность жизни не снижена.

В современной клинической практике также используется функциональная классификация, разделяющая пациентов на: "нон-ситтеров" (неспособных сидеть - типы 0 и 1), "ситтеров" (способных сидеть - тип 2) и "уокеров" (способных ходить - типы 3 и 4).

Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина СМА варьирует в зависимости от типа заболевания, но общими признаками являются:

• Мышечная слабость: Симметричная, преимущественно проксимальная, наиболее выражена в мышцах тазового и плечевого пояса.
• Гипотония: Сниженный мышечный тонус, особенно у младенцев.
• Атрофия мышц: Уменьшение объема мышц, фасцикуляции (мышечные подергивания).
• Снижение или отсутствие сухожильных рефлексов.
• Дыхательная недостаточность: Различной степени тяжести, от легких нарушений до необходимости искусственной вентиляции легких.
• Бульбарные нарушения: Проблемы с глотанием, жеванием, речью (в тяжелых случаях).
• Скелетные деформации: Сколиоз, контрактуры суставов (особенно при типах 2 и 3).

Тип 0 характеризуется выраженной гипотонией и дыхательной недостаточностью с рождения, тип 1 - тяжелой мышечной слабостью в первые месяцы жизни, тип 2 - способностью сидеть, но последующей утратой двигательных навыков, тип 3 - способностью ходить, но прогрессирующей слабостью, а тип 4 - медленно прогрессирующей слабостью во взрослом возрасте.

Диагностика заболевания или состояния

Диагностика СМА основывается на клинической картине, анамнезе и результатах дополнительных исследований. Ключевым методом подтверждения диагноза является молекулярно-генетическое тестирование, направленное на выявление делеций или мутаций в гене SMN1.

Диагностический алгоритм включает:

1. Клиническое обследование: Оценка мышечной силы, тонуса, рефлексов, наличия фасцикуляций, скелетных деформаций, дыхательных и бульбарных функций.
2. Электронейромиография (ЭНМГ): Для исключения других нервно-мышечных заболеваний и подтверждения нейрогенного характера поражения.
3. Молекулярно-генетическое тестирование: Анализ на делеции экзонов 7 и 7-8 гена SMN1. При гетерозиготной делеции проводится поиск других мутаций в гене SMN1. Определение копийности гена SMN2 для прогнозирования течения заболевания.
4. Дополнительные исследования: ЭКГ, Эхо-КГ, рентгеноденситометрия, исследование функции внешнего дыхания (ФВД), при необходимости – МРТ мышц для дифференциальной диагностики.

Диагностика СМА требует мультидисциплинарного подхода с участием невролога, генетика, пульмонолога, ортопеда и других специалистов.

Лечение заболевания

Современное лечение СМА включает патогенетическую терапию, направленную на увеличение уровня белка SMN, и симптоматическое лечение, поддерживающее функции различных органов и систем.

Патогенетическая терапия:

• Нусинерсен: Антисмысловой олигонуклеотид, вводится интратекально (путем люмбальной пункции), модифицирует сплайсинг пре-мРНК гена SMN2, увеличивая продукцию функционального белка SMN.
• Рисдиплам: Малая молекула для перорального приема, также модифицирует сплайсинг SMN2, увеличивая уровень белка SMN.
• Онасемноген абепарвовек: Генная терапия на основе аденоассоциированного вируса, однократно вводится внутривенно, доставляет функциональную копию гена SMN1 в клетки. Ограничена по весу пациента (до 21 кг) и показана для СМА 1 типа и некоторых пациентов с СМА 2 типа.

Патогенетическое лечение рекомендуется начинать как можно раньше, вне зависимости от возраста пациента и тяжести состояния.

Симптоматическое лечение:

• Респираторная поддержка: Неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ), механическая инсуффляция-экссуффляция (кашель-ассистент), отсасывание слизи.
• Нутритивная поддержка: Диетотерапия, энтеральное питание (назогастральный зонд, гастростома) при нарушениях глотания.
• Ортопедическая помощь: Ортезирование, хирургическая коррекция сколиоза и контрактур.
• Медикаментозная терапия: Колекальциферол и бисфосфонаты для профилактики и лечения остеопороза, ботулинический токсин при гиперсаливации, слабительные при запорах.
• Паллиативная помощь: Облегчение боли и других тягостных симптомов, психологическая поддержка.

Медицинская реабилитация

Медицинская реабилитация играет важнейшую роль в ведении пациентов со СМА, направлена на поддержание и улучшение двигательных функций, предотвращение осложнений и повышение качества жизни.

Основные направления реабилитации:

• Лечебная физкультура (ЛФК): Упражнения для поддержания мышечной силы, объема движений, профилактики контрактур. Аэробные нагрузки (плавание, велотренажер) для поддержания выносливости.
• Массаж: Общий, грудной клетки (перкуссионный, вибрационный) для улучшения дренажа мокроты.
• Механотерапия и роботизированная механотерапия: Тренажеры для разработки суставов, поддержания двигательных функций.
• Ортезирование: Корсеты, ортезы на конечности для поддержания позы, коррекции деформаций, облегчения передвижения.
• Технические средства реабилитации (ТСР): Кресла-коляски (ручные, электрические), опоры для стояния и сидения, ходунки, трости. Индивидуальный подбор ТСР.
• Эрготерапия: Адаптация среды, обучение навыкам самообслуживания.
• Логопедическая коррекция: При нарушениях глотания и речи.
• Гидрокинезотерапия (лечебное плавание): Облегчает движения, улучшает аэробную выносливость.

Реабилитационная программа разрабатывается индивидуально для каждого пациента, с учетом его функционального статуса и потребностей. Важно интегрировать физическую терапию в повседневную жизнь пациента.

Профилактика 5q ассоциированной спинальной мышечной атрофии

Первичная профилактика СМА не разработана, так как заболевание обусловлено генетическими факторами.

Вторичная профилактика (предупреждение повторного рождения больного ребенка в семье):

• Медико-генетическое консультирование: Для семей, имеющих ребенка со СМА, или для пар, планирующих беременность и имеющих риск носительства мутаций SMN1.
• Молекулярно-генетическое тестирование: Для выявления носительства мутаций SMN1 у родителей и членов семьи.
• Пренатальная диагностика: Молекулярно-генетическое исследование плода во время беременности (биопсия хориона, амниоцентез) для выявления СМА.
• Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД): Для пар, проходящих ЭКО, позволяет выбрать здоровые эмбрионы для переноса в матку.
• Вакцинация: Вакцинация против инфекционных заболеваний (грипп, пневмококковая инфекция, COVID-19 и др.) для снижения риска респираторных осложнений.

Организация медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам со СМА должна быть организована на принципах мультидисциплинарного подхода и преемственности между различными уровнями медицинской помощи.

Основные принципы организации медицинской помощи:

• Ранняя диагностика: Своевременное выявление СМА для начала патогенетического лечения.
• Мультидисциплинарная команда: Участие невролога, генетика, пульмонолога, ортопеда, реабилитолога, диетолога, гастроэнтеролога, специалистов паллиативной помощи и других специалистов.
• Индивидуальный план лечения и реабилитации: Разработка плана, учитывающего тип СМА, функциональный статус и потребности пациента.
• Патогенетическая терапия: Своевременное назначение нусинерсена, рисдиплама или онасемногена абепарвовека.
• Респираторная поддержка: Обеспечение НИВЛ, кашель-ассистента и других методов респираторной поддержки на дому.
• Обеспечение ТСР: Своевременное предоставление необходимых технических средств реабилитации.
• Паллиативная помощь: Оказание паллиативной помощи на всех этапах заболевания.
• Психологическая поддержка: Психологическая помощь пациентам и их семьям.

Госпитализация пациентов со СМА может быть плановой (для обследования, начала терапии, реабилитации, ортопедических операций) и экстренной (при острых респираторных нарушениях, интеркуррентных заболеваниях).

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи при СМА включают:

1. Проведение молекулярно-генетического исследования SMN1 всем пациентам с подозрением на СМА.
2. Определение числа копий гена SMN2 у пациентов с подтвержденным диагнозом.
3. Первичный осмотр невролога и генетика для всех пациентов с подозрением на СМА.
4. Раннее начало патогенетической терапии всем пациентам с подтвержденным диагнозом.
5. Оценка функционального двигательного статуса с использованием шкал и тестов.
6. Оценка функции жевания и глотания.
7. Исследование функции внешнего дыхания.
8. Первичный осмотр пульмонолога и травматолога-ортопеда для пациентов с подтвержденным диагнозом.
9. Мультидисциплинарный подход к ведению пациентов.
10. Разработка индивидуального плана реабилитации.